万赛维 盐酸缬更昔洛韦片

本品用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎，也用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。

标准剂量：盐酸缬更昔洛韦片口服给药，应与食物同服。盐酸缬更昔洛韦片可迅速大量的转化成更昔洛韦。以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍，因此应严格遵守以下所述的盐酸缬更昔洛韦片用量和用法说明。

1、成人患者：

（1）CMV视网膜炎的诱导治疗：对于活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天两次，服21天。延长诱导治疗可能增加骨髓毒性的危险性。

（2）CMV视网膜炎的维持治疗：在诱导治疗后，或对于非活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天一次。视网膜炎恶化的患者可重复诱导治疗。

（3）移植患者CMV感染的预防：

①对于肾脏移植患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天一次，从移植后10天内开始，直至移植后200天。

②对于已接受肾脏以外的实体器官移植的患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天一次，从移植后10天内开始，直至移植后100天。

2、特殊剂量指南：

（1）肾功能不全患者：应密切监测血清肌酐或肌酐清除率水平，详见说明书。

（2）重度白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和全血细胞减少的患者盐酸缬更昔洛韦片（和更昔洛韦）治疗的患者观察到发生重度白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500/μl，血小板计数少于25000/μl,或血红蛋白低于8g/dl的情况下都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗。

（3）进行血液透析的患者：对于进行血液透析的患者(CrCl<10ml/min），无法给出推荐剂量。因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者。

1、盐酸缬更昔洛韦片的使用经验：缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，口服后迅速转化成更昔洛韦。因此已知的与更昔洛韦有关的不良反应预计也会在应用盐酸缬更昔洛韦片时发生。所有在盐酸缬更昔洛韦片临床研究中观察到的不良事件在应用更昔洛韦时也都曾观察到。成人患者：

（1）AIDS患者CMV视网膜炎的治疗：

在每组79例患者参加的随机应用缬更昔洛韦或静脉更昔洛韦治疗28天（21天诱导治疗，7天维持治疗）的临床试验中，两组的安全性数据有可比性。报告最多的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少和发热。在口服缬更昔洛韦治疗组中，腹泻、口腔念珠菌感染、头痛和疲乏报告较多；而在静脉更昔洛韦治疗组中，恶心和注射部位相关事件报告较多（详见说明书）。

两个临床试验中（n=370），不论严重性和是否与药物有关，在盐酸缬更昔洛韦片治疗组报告最多的不良事件（占患者的%）为腹泻（38%）、发热（26%）、恶心（25%）、中性粒细胞减少（24%）和贫血（22%）。不良事件大多数为轻度或中度。不论严重性如何，研究者报告最多的与盐酸缬更昔洛韦片有关（包括可能无关、可能有关和很可能有关）的事件是中性粒细胞减少（21%）、贫血（14%）、腹泻（13%）和恶心（9%）。

（2）器官移植患者CMV感染的预防：

表中（详见说明书）所示的为发生率≥5%的不良事件,不论严重性和是否与药物有关，这组数据来源于一个临床试验，实体器官移植患者接受缬更昔洛韦（n=244）或口服更昔洛韦（n=126），从移植后10天内开始，直至移植后100天，观察至停药后28天。不论严重性和是否与药物有关，本临床试验中缬更昔洛韦片治疗组（n=244）报告最多的不良事件（患者的%）为腹泻（30%）、震颤（28%）、移植物排斥（24%）、恶心（23%）、头痛（22%）、下肢水肿（21%）、便秘（20%）、背痛（20%）、失眠（20%）、高血压（18%）和呕吐（16%）。这些不良事件也见于口服更昔洛韦患者，且发生率相似。大多数不良事件为轻到中度。

出现在实体器官移植的临床试验中（100天给药方案）而未在CMV视网膜炎的临床试验中出现的发生率≥2%的不良事件包括高血压（18%）、血肌酐升高（10%）和代谢紊乱（高血钾）（14%）和肝功能异常（9%）。这些不良事件的发生率与口服更昔洛韦相似，可认为反映了基础疾病的病情表现。

在接受治疗直至移植后100天的实体器官移植患者中，不论严重性如何，研究者报告最多的与本品有关（包括可能无关、可能有关和很可能有关）的事件是白细胞减少（9%）、腹泻（7%）、恶心（6%）和中性粒细胞减少（5%）以及在接受治疗直至移植后200天的肾移植患者中的报告最多的事件是白细胞减少,中性粒细胞减少,贫血和腹泻。

在高危肾脏移植患者中，本品的总体安全性没有随预防周期增加至200天而发生变化。报告的白细胞减少的发生率在200天周期中稍有增加,然而中性粒细胞减少,贫血和血小板减少的发生率在两组中相同。

2、更昔洛韦的使用经验：

（1）胃肠系统：腹胀、胆管炎、消化不良、吞咽困难、嗳气、食管炎、大便失禁、胃肠胀气、胃炎、胃肠功能紊乱、胃肠道出血、口腔溃疡、胰腺炎、舌功能紊乱。

（2）全身性疾病：腹水、衰弱、细菌、真菌和病毒感染，出血、乏力、粘膜疾病、疼痛、光敏反应、寒战、脓毒血症。

（3）肝功能：肝炎、黄疸。

（4）皮肤和附属物：脱发、皮肤干燥、出汗增多、荨麻疹。

（5）中枢和周围神经系统：做梦异常、健忘、焦虑、共济失调、昏迷、口干、情感障碍、运动过度综合征、张力亢进、性欲减退、肌阵挛、紧张、嗜睡、思维异常。

（6）肌肉-骨骼系统：肌肉骨骼疼痛、肌无力综合症。

（7）泌尿系统：血尿、阳痿、肾衰竭、尿频

（8）代谢和营养：血碱性磷酸酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、血糖降低、血乳酸脱氢酶升高、糖尿病、低蛋白血症。

（9）特殊感觉：弱视、失明、耳痛、眼出血、眼痛、耳聋、青光眼、味觉紊乱、耳鸣、视觉异常、玻璃体异常。

（10）血液和淋巴系统：嗜酸性粒细胞增多、白细胞增多、淋巴结病、脾脏增大。

（11）心血管系统：心律失常（包括室性心律失常）、偏头痛、静脉炎、心动过速、血栓性深静脉炎、血管扩张。

（12）呼吸系统：鼻窦充血。

3、上市后的经验：

更昔洛韦和缬更昔洛韦的经验：由于盐酸缬更昔洛韦片被迅速的大量的转化为更昔洛韦，所有与更昔洛韦相关的不良事件也可能在服用盐酸缬更昔洛韦片时发生。在以上各部分都没有提到的静脉和口服更昔洛韦上市后自发报告的不良事件，以下所列的是不能排除可能与更昔洛韦有关的不良事件：过敏反应；男性生育能力下降。上市后报告的不良事件与盐酸缬更昔洛韦片和更昔洛韦临床试验中观察到的不良事件是一致的。

1、己知对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应的患者不能应用盐酸缬更昔洛韦片。

2、由于盐酸缬更昔洛韦片与阿昔洛维和伐昔洛韦的化学结构相似，这些药物之间可能存在交叉过敏反应。

1、警告：

（1）在动物实验中发现更昔洛韦有致突变、致畸、致精子生成缺乏和致癌作用。因此，认为盐酸缬更昔洛韦片对人有潜在的致畸和致癌作用，可能引起先天缺陷和癌症。盐酸缬更昔洛韦片也被认为可能引起暂时的或永久的抑制精子生成。盐酸缬更昔洛韦片(或更昔洛韦)治疗的患者可观察到发生严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500/μL，血小板计数少于25，000/μL，或血红蛋白低于8g/dl的情况下都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗。

（2）由于盐酸缬更昔洛韦片在中国儿童患者中的安全性和有效性尚未建立，因此不推荐盐酸缬更昔洛韦片用于儿童。

2、以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍。盐酸缬更昔洛韦片不能1：1的代替更昔洛韦胶囊。以前应用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片片剂的病人，应被告知：如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片，有药物过量的危险。

3、在治疗过程中建议监测全血细胞计数和血小板计数。有严重白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血和/或血小板减少的病人，建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑暂停服药。

4、对肾功能不全的病人，需要按照肌酐清除率调整剂量。

5、对进行血液透析的患者（CrCl<10ml/min），无法给出推荐剂量。因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者。

6、应用盐酸缬更昔洛韦片和/或更昔洛韦后有报道出现惊厥、镇静、头晕、共济失调，和/或精神错乱。如果这些情况发生，可能会影响需要精力集中的活动，包括病人驾驶汽车和操作机器的能力。

7、在合用亚胺培南-西司他丁和更昔洛韦的病人中有发生惊厥的报道。盐酸缬更昔洛韦片不应该与泰能合用，除非可能获得的益处高于潜在的危险性。

8、齐多夫定和盐酸缬更昔洛韦片单独应用都有可能引起中性粒细胞减少和贫血。有些病人可能不能耐受全量合用这两种药。

9、在与盐酸缬更昔洛韦片合用时，去羟肌苷的血浆浓度可能会升高；因此应密切监测病人的去羟肌苷毒性。

10、盐酸缬更昔洛韦片和其他已知有骨髓抑制或与肾功能不全相关的药物合用时，会导致毒性增加。

11、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）由于缬更昔洛韦快速的大量转化成更昔洛韦，还没有重复进行其生殖毒性的研究。在动物实验中，更昔洛韦引起生育能力下降和致畸作用。

（2）建议育龄妇女在治疗期间采用有效的避孕措施。男性病人建议在盐酸缬更昔洛韦片治疗期间和停药后至少90天采用屏障式避孕。还没有人类妊娠期间的盐酸缬更昔洛韦片安全性数据。妊娠妇女应避免应用盐酸缬更昔洛韦片，除非药物对母亲的益处远远超过对胎儿的潜在危害。

（3）缬更昔洛韦或更昔洛韦对围产期和产后婴儿的发育影响还没有研究过，但是必须考虑到更昔洛韦可能分泌到乳汁中从而引起哺乳婴儿严重的不良反应。因此，在考虑盐酸缬更昔洛韦片对哺乳母亲带来可能的益处的时候，应该决定是中断用药还是中断哺乳。

12、儿童用药：

由于盐酸缬更昔洛韦片在中国儿童患者中的安全性和有效性尚未建立，因此不推荐盐酸缬更昔洛韦片用于儿童。

13、老年用药：无此类患者的安全性和有效性资料。

14、药物过量：

（1）缬更昔洛韦过量的经验：一名肾功能不全的成人在应用至少10倍于相对应其病人肾功能受损程度(降低的肌酐清除率)的推荐剂量数天后，出现了致命的骨髓抑制（髓性再生障碍性贫血）。推测过量的缬更昔洛韦也可能导致肾毒性增加。对缬更昔洛韦过量病人，血液透析和水合作用可能有助于降低血药浓度。

（2）静脉内更昔洛韦过量的经验：

临床试验中和上市后应用中都有静脉内更昔洛韦过量的报道。这些病例中有的没有报告不良事件，但绝大多数患者有以下一个或几个不良事件：

①血液学毒性：全血细胞减少，骨髓抑制，髓性再生障碍性贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞减少。

②肝脏毒性：肝炎，肝功能异常。

③肾脏毒性：原有肾功能不全的病人血尿恶化，急性肾功能衰竭，肌酐升高。

④胃肠道毒性：腹痛，腹泻，呕吐。

⑤神经毒性：广泛的震颤，惊厥。

15、特别注意：

（1）保存和处理：不能将片剂掰开或粉碎。考虑到盐酸缬更昔洛韦片对人有潜在的致畸和致癌作用，在处理破损的片剂时应特别谨慎（参见警告）。避免皮肤或粘膜直接接触破损或粉碎的片剂。一旦发生接触，应使用肥皂和水彻底冲洗皮肤，以大量清水冲洗眼睛。

（2）稳定性：在包装所示的失效日期（EXP）以后不能应用本药品。储存注意事项见外包装。

1、作用机制：

（1）缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯（前体药物），口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。更昔洛韦是一个合成的2’-脱氧鸟苷酸的类似物,它在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒（HCMV），单纯疱疹病毒-1和单纯疱疹病毒-2（HSV-1，HSV-2），人疱疹病毒-6，7，8（HHV-6，7，8），EB病毒，水痘-带状疱疹病毒（VZV）和乙型肝炎病毒。

（2）在巨细胞病毒（CMV）感染的细胞中，更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97磷酸化成单磷酸更昔洛韦，再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内被缓慢代谢。在移除细胞外的更昔洛韦后，观察到在HSV或HCMV感染的细胞中更昔洛韦的半衰期分别是18小时和6-24小时。由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韦的磷酸化优先发生在被病毒感染的细胞中。

（3）更昔洛韦抑制病毒的活性主要通过抑制病毒DNA的合成：①竞争性抑制病毒DNA聚合酶，使三磷酸脱氧鸟苷酸不能结合到DNA上；②三磷酸更昔洛韦结合到病毒DNA上使病毒DNA链的延长终止或受限制。在体外更昔洛韦对CMV抗病毒作用的IC50范围为0.08μM（0.02ug/ml）到14μM（3.5ug/ml）。

2、药效学：临床上盐酸缬更昔洛韦片的抗病毒作用通过治疗AIDS患者合并新诊断的视网膜炎得到证实（临床研究WV15376）。应用盐酸缬更昔洛韦片治疗四周后CMV病毒的检出率从研究入组是的46%（32/69）降低到7%（4/55）。