培门冬酶注射液

因为临床试验在非同等条件下进行，以下临床试验观察到的不良反应发生率不能与其他临床试验不良反应发生率进行直接比较，而且也不能代表本品临床实际应用所观察的不良反应发生率。

国外临床研究经验

美国Enzon公司生产的Oncaspar?也系左旋门冬酰胺酶经PEG修饰制得的酶制剂（所用起始原料门冬酰胺酶为Merk Sharp＆Dohme公司生产，生产菌为大肠杆菌）。其临床试验中 最常见的不良反应有过敏反应，高血糖症，中枢神经系统（CNS）血栓，凝血功能异常, 转氨酶升高，高胆红素血症等。

急性淋巴细胞白血病的一线治疗

下列不良反应资料从Oncaspar?2项临床研究中获得，研究内容为标危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治疗，其中Oncaspar?作为多药联用一线治疗方案中的一个组份。研究1是一个随机（1：1），阳性药对照的研究，包括118例患者，平均年龄为4.7岁（1.1～9.9岁），其中54％是男性，65％为白种人，14％为西班牙人种，8％为黑人，8％为亚洲人，6％为其他人种。研究1中59例患者随机分在不同的Oncaspar?治疗组，48例（81％）接受3个剂量的Oncaspar?，6例（10％）接受2个剂量，4名（7％）接受1个剂量，1例患者（2％）没有接受指定的治疗。

研究2是一个正在进行的多因素设计的临床研究，患者接受Oncaspar?治疗，其中Oncaspar?作为不同的多药联用一线治疗方案中的一个组份。总共2770名患者而获得中期安全性数据。受试者的中位年龄为4岁（1～10岁），其中55％是男性，68％为白种人，18％为西班牙人种，4％为黑人，3％为亚洲人，7％为其他人种。每个试验设计中，Oncaspar?的给药方案在不同治疗组有所不同，Oncaspar?间歇给药时间最多达10个月。

在研究1中，收集按照儿童肿瘤协作组(CCG)毒性和并发症标准确定3～4级非血液性不良反应和门冬酰胺酶导致的特定的不良反应信息。每个治疗组每个患者3～4级的严重程度的毒性反应列于表1中。

研究2中仅收集按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI CTC）2.0版规定的3～4级非血液学毒性。在这个研究中，每个患者在接受Oncaspar?治疗的过程中发生的不良反应及发生率为：转氨酶升高，11％；凝血功能异常，7％；高糖血症，5％；中枢神经系统血栓，2％；胰腺炎，2％；临床过敏反应，1％；高胆红素血症，1％。胰腺炎导致3人死亡。

经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗

不良反应信息从5个临床试验获得，其中包括174名接受Oncaspar?作为单药治疗或联合治疗的复发的急性淋巴细胞白血病患者。除了临床的过敏反应，在经治复发的急性淋巴细胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反应特点与上述报告的病例是类似的（见表2）。Oncaspar?在患者最常见的不良反应是过敏反应，转氨酶升高，高胆红素血症，凝血功能异常。最常见的严重的不良反应是血栓（4％），需要胰岛素治疗的高糖血症（3％），和胰腺炎（1％）。

◇临床过敏反应

临床过敏反应包括：支气管痉挛、低血压、喉水肿、局部红斑或肿胀，全身性风疹和皮疹。

急性淋巴细胞白血病的一线治疗

研究1中58名Oncaspar?治疗的患者，2名（3％）患者发生临床过敏反应。一名患者发生1级过敏反应，另一例患者产生3级麻疹。二例都发生在研究中延迟的强化治疗阶段（见表2）。

经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗

在62名复发的和以前对门冬酰氨酶出现高敏反应的患者中，35名（56％）对天然大肠杆菌门冬酰氨酶有临床过敏史，27名（44％）对天然大肠杆菌和Erwinia菌左旋门冬酰氨酶有临床过敏史。62名患者中，共有20（32％）名产生了临床过敏反应(见表2)。在112名对左旋门冬酰氨酶没有高敏史的复发急性淋巴性白血病患者中，11个（10％）患者对Oncaspar?产生临床过敏反应(见表2)。

◇免疫原性

和所有药用蛋白质药物一样，这类产品有免疫原性。免疫原性按照产品结合和/或中和抗体的能力进行定义。在研究1中，Oncaspar?治疗的患者用酶联免疫法（ELISA）评估与抗体的结合力。方案定义的事件反应率为：诱导期高滴度抗体形成为2％（n＝48）, 延迟强化治疗1期为10％（n＝50），和延迟强化治疗2期为11％（n＝44）。无足够的信息确定抗体的产生是否与临床过敏反应的危险性、药物药代特性的改变或抗白血病的药效有关。

检测抗体形成高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性，观察到的抗体阳性率可能被多种因素影响，包括样品处理，伴随的药物治疗和疾病状况。因此，对Oncaspar?产生抗体的几率和其他药物产生抗体的几率进行比较可能会产生误导。

◇国内临床试验经验

在中国135例初治标危和高危急性淋巴细胞白血病儿童(3～18岁)患者进行的临床试验中，对培门冬酶与左旋门冬酰胺酶联合化疗的安全性进行了比较。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI CTC）2.0版，两组观察到的与药物相关的不良反应以及3～4级不良反应发生情况见表3