类克 注射用英夫利西单抗

1、本品临床试验显示，上呼吸道感染是最常见的药物不良反应（ADR），英夫利西单抗组与对照组的发生率分别为25.3%和16.5%。与包括本品在内的TNF抑制剂使用相关的最严重的药物不良反应包括乙型肝炎病毒（HBV）再激活、充血性心力衰竭（CHF）、严重感染（包括败血症、机会性感染和结核病）、血清病（迟发性超敏反应）、血液系统反应、系统性红斑狼疮/狼疮样综合征、脱髓鞘性疾病、肝胆事件、淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）、肠道或肛周脓肿（克罗恩病）和严重的输液反应。

（1）感染及侵染类疾病：

十分常见：病毒感染（如流感、疱疹病毒感染）。

常见：细菌感染（如败血症、蜂窝织炎、脓肿）。

偶见：结核、真菌感染（如念珠菌病）。

罕见：脑膜炎，机会性感染[如侵袭性真菌感染（肺囊虫病、组织胞浆菌病、曲霉病、球孢子菌病、隐球菌病、芽生菌病）、细菌感染（非典型分枝杆菌病、李斯特菌病、沙门氏菌病）及病毒感染（巨细胞病毒）]、寄生虫感染、乙型肝炎再激活。

（2）良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：

罕见：淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、白血病、黑色素瘤。

未知：肝脾T细胞淋巴瘤（主要发生于青少年和青壮年克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者）、Merkel细胞癌。

（3）血液及淋巴系统疾病：

常见：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、淋巴结病。

偶见：血小板减少症、淋巴细胞减少症、淋巴细胞增多症。

罕见：粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜全血细胞减少症、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜。

（4）免疫系统疾病：

常见：过敏性呼吸道症状。

偶见：过敏性反应、狼疮样综合征、血清病或血清病样反应。

罕见：过敏性休克、血管炎、肉瘤样反应。

（5）精神病类：

常见：抑郁、失眠。

偶见：健忘、情绪激动、意识错乱、嗜睡、精神紧张。

罕见：情感淡漠。

（6）各类神经系统疾病：

十分常见：头痛。

常见：眩晕、头晕、感觉减退、感觉异常。

偶见：癫痫发作、神经病。

罕见：横贯性脊髓炎、中枢神经系统脱髓鞘疾病（多发性硬化症类疾病和视神经炎）、外周脱髓鞘性疾病（如格-巴二氏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病及多灶性运动神经病）。

（7）眼器官疾病：

常见：结膜炎。

偶见：角膜炎、眶周水肿、睑腺炎。

罕见：眼内炎。

未知：输液过程中或完成后两小时内发生一过性的视力丧失。

（8）心脏器官疾病：

常见：心动过速、心悸。

偶见：心力衰竭（新发或恶化）、心律失常、晕厥、心动过缓。

罕见：紫绀、心包积液。

未知：开始输液后24小时内发生心肌缺血/心肌梗死、开始输液后24小时内发生心率不齐。

（9）血管与淋巴管类疾病：

常见：低血压、高血压、瘀斑、潮热、潮红。

偶见：末梢缺血、血栓性静脉炎、血肿。

罕见：循环衰竭、瘀点、血管痉挛。

（10）呼吸系统、胸及纵隔疾病：

十分常见：上呼吸道感染、鼻窦炎。

常见：下呼吸道感染（如支气管炎、肺炎）、呼吸困难、鼻出血。

偶见：肺水肿、支气管痉挛、胸膜炎、胸腔积液。

罕见：间质性肺疾病（包括急进性疾病、肺纤维化和肺炎）。

（11）胃肠系统疾病：

十分常见：腹痛、恶心。

常见：胃肠道出血、腹泻、消化不良、胃食管反流、便秘。

偶见：肠穿孔、肠狭窄、憩室炎、胰腺炎、唇炎。

（12）肝胆系统疾病：

常见：肝功能异常、转氨酶上升。

偶见：肝炎、肝细胞损害、胆囊炎。

罕见：自身免疫性肝炎、黄疸。

未知：肝功能衰竭。

（13）皮肤及皮下组织类疾病：

常见：新发或恶化银屑病，包括脓疱型银屑病（主要是手掌及脚底）、荨麻疹、皮疹、皮肤。瘙痒、多汗、皮肤干燥、真菌性皮炎、湿疹、脱发。

偶见：大疱疹、甲癣、皮脂溢、酒渣鼻、皮肤乳头状瘤、角化过度、异常的皮肤色素沉着。

罕见：中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑、疖病。

未知：皮肌炎症状的恶化。

（14）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：

常见：关节痛、肌痛、背痛。

（15）肾脏及泌尿系统疾病：

常见：尿路感染。

偶见：肾盂肾炎。

（16）生殖系统及乳腺疾病：

偶见：阴道炎。

（17）全身性疾病及给药部位各种反应：

十分常见：输液相关反应、疼痛。

常见：胸痛、疲劳、发热、注射部位反应、寒战、水肿。

偶见：延迟愈合。

罕见：肉芽肿病变。

（18）各类检查：

偶见：自身抗体阳性。

罕见：补体因子异常。

2、输液反应：

（1）输液相关反应在临床试验中被界定为输液过程中或输液后1小时内发生的任何不良事件。在III期临床试验中，输液中和输液结束后的1小时内，英夫利西单抗组和安慰剂组患者的输液相关反应发生率分别为18%与5%。在诱导期发生输液反应的英夫利西单抗组患者中有27%的患者在维持期也发生了输液反应。而在诱导期未发生输液反应的患者中9%的患者在维持期发生了输液反应。

（2）在所有的本品输注中，3%的患者会伴随出现发热或寒战等非特异性症状，1%的患者伴随出现心肺反应（主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难），低于1%的患者伴随出现瘙痒、荨麻疹，或同时出现瘙痒/荨麻疹症状及心肺反应。低于1%的患者出现了严重输液反应，包括：过敏反应、惊厥、红斑和低血压。约3%的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者经过治疗和/或停止输液后均康复。总体上多次药物输注并不会使上述事件的发生率增加。在银屑病研究I（EXPRESS）中，输液反应发生率在银屑病患者一年的治疗中保持稳定。在银屑病研究II（EXPRESSII）中，发生率随时间有所变化，最终输液后的发生率略高于最初输液后。在3项银屑病研究中，导致输液反应的输注占总输注次数的百分比（即1小时内发生的不良事件）在3mg/kg组是7%，5mg/kg组是4%，安慰剂组是1%。

（3）与阴性患者相比，英夫利西单抗抗体呈阳性的患者更可能（大约2~3倍）出现输液反应。合并使用免疫抑制剂显示会降低英夫利西单抗抗体的出现以及输液反应发生率。在一项类风湿关节炎临床试验（ASPIRE）中，最初3次输液时间超过2小时，未发生严重输液反应的患者后续输液时间可缩短，但不短于40分钟。该试验中66%（1040名中有686名）的患者至少接受过一次不超过90分钟的短时间输注，44%（1040名中有454名）的患者至少接受过一次不超过60分钟的短时间输注。至少接受过一次短时间输注的英夫利西单抗组有15%（74/494）的患者发生了输液反应，0.4%（2/494）的患者发生了严重输液反应。尚未进行剂量大于6mg/kg的短时间输注研究。克罗恩病患者临床研究（SONIC）中，英夫利西单抗单药治疗患者的输液相关反应发生率为16.6%（27/163），英夫利西单抗与硫唑嘌呤（AZA）合用患者与AZA单用患者的输液相关反应发生率分别为5%（9/179）和5.6%（9/161）。英夫利西单抗单用患者中发生1例严重输液反应（16周的无药期后接受本品治疗的克罗恩病患者中，观察到英夫利西单抗抗体的发生率增高。在一项银屑病性关节炎研究中，有191名患者在使用或不使用甲氨蝶呤（MTX）的情况下接受了5mg/kg剂量用药。结果显示，15%的患者出现了英夫利西单抗抗体，大多数抗体呈阳性的患者其滴度较低，与抗体阴性患者相比，抗体阳性患者更可能具有较高的清除率，因而可能降低疗效，出现输液反应。在接受6-巯基嘌呤/硫唑嘌呤（6-MP/AZA）或MTX等免疫抑制剂治疗的类风湿关节炎和克罗恩病患者中，抗体的出现较少见。

（2）银屑病研究II包括了5mg/kg和3mg/kg剂量组，在按照5mg/kg剂量、每8周用药一次进行了一年治疗的患者中，观察到36%的患者产生抗体；在按照3mg/kg剂量、每8周用药一次进行了一年治疗的患者中，这一比例是51%。银屑病研究III（SPIRIT）也包括了5mg/kg和3mg/kg剂量组，在按照5mg/kg剂量诱导方案（0、2和6周）进行治疗的患者中，观察到20%的患者产生抗体；在按照3mg/kg剂量进行诱导治疗的患者中，这一比例是27%。虽然抗体形成增多，但银屑病研究I和研究II中（按照5mg/kg剂量进行诱导治疗之后每8周一次进行为期一年的维持治疗的患者）以及银屑病研究III（按照5mg/kg剂量进行诱导治疗的患者）中患者输液反应的发生率（14.1%~23.0%）和严重输液反应的发生率（<1%）与在其它研究人群中观察到的比例近似。银屑病患者与其它疾病患者相比，在长期接受本品治疗后，尚不知免疫原性的增高是否对疗效以及输液反应发生率有影响。

6、感染：在接受本品治疗的患者中曾观察到有结核、包括败血症和肺炎的细菌感染、侵袭性真菌感染、病毒感染和其它机会性感染，其中部分感染是致命的。死亡率超过5%的最常报告的机会性致病菌感染包括肺囊虫病、念珠菌病、李斯特菌病和曲霉病。在临床研究中，英夫利西单抗组患者的感染率为36%，安慰剂组患者的感染率为25%。在类风湿关节炎临床试验中，英夫利西单抗与甲氨蝶呤合用组患者严重感染发生率（包括肺炎）高于甲氨蝶呤单用组，剂量在6mg/kg或以上时更为突出。上市后自发报告中，最常见的严重不良事件为感染，部分为致死性病例。近50%的死亡报告与感染相关。已报告的结核病例包括粟粒性结核和肺外结核。

7、肝胆系统：根据本品上市后经验，已有黄疸和非传染性肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）病例的报告。在临床试验中，观察到了使用本品的患者出现轻度或中度谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高，但未导致重度肝损伤。ALT升高至正常范围上限（ULN）的5倍或以上（见表2）。英夫利西单抗组（单用或与其它免疫抑制剂合用）患者转氨酶（ALT比AST更常见）升高比例高于对照组（见表2）。大多数转氨酶异常是一过性的，但少数患者转氨酶升高的时间较长。一般情况下，ALT和AST升高的患者均未出现症状，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。

8、恶性肿瘤和淋巴增生性疾病：

（1）英夫利西单抗临床治疗中，5780例患者（5494患者-年）中发现5例淋巴瘤和26例非淋巴瘤恶性肿瘤，而安慰剂组的1600例患者（941患者-年）发现1例非淋巴瘤恶性肿瘤，无淋巴瘤。在长达5年的英夫利西单抗长期安全性随访研究中，3210例患者（6234患者-年）报告了5例淋巴瘤和38例非淋巴瘤恶性肿瘤。

（2）上市后用药经验中报告了包括淋巴瘤的恶性肿瘤病例。在一项中重度慢性阻塞性肺病（COPD）探索性临床研究中（现吸烟者或有吸烟史患者），本品给药剂量类似于类风湿关节炎和克罗恩病成人患者的治疗剂量，9例发生恶性肿瘤（包括1例淋巴瘤），随访期中位值为0.8年[发生率5.7%（95%置信区间2.65%~10.6%）]。对照组77例患者中有1例恶性肿瘤报告，随访期中位值为0.8年[发生率1.3%（95%置信区间0.03%~7.0%）]。大多数恶性肿瘤为肺癌或头颈部癌。一项基于人群的回顾性队列研究发现，与未接受过生物制剂组或普通人群（包括60岁以上）相比，使用英夫利西单抗的类风湿性关节炎女性患者中宫颈癌的发生率升高。此外，上市后使用本品所报告的肝脾T细胞淋巴瘤病例绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，且大多数为青少年或青年男性。

9、抗核抗体（ANA）/抗双链脱氧核糖核酸（dsDNA）抗体：临床试验中，基线时抗核抗体（ANA）阴性的英夫利西单抗组患者约有一半在治疗中ANA呈阳性，此现象在安慰剂组患者中的发生率约为20%。在英夫利西单抗组患者中抗dsDNA抗体的转阳率约为17%，而在安慰剂组患者中为0%。少见狼疮及狼疮样综合征的报告。

10、充血性心力衰竭：

（1）在中重度心力衰竭[纽约心脏学会心功能分级（NYHAIII/IV）级，且左心室射血分数<35%]患者参加的临床试验中，有150名患者随机分为英夫利西单抗10mg/kg、5mg/kg或安慰剂组，在第0、2和6周接受三次药物输注。结果显示，在接受10mg/kg剂量本品治疗的患者中观察到了较高的死亡率，且因心力衰竭导致的住院发生率增高。到一年时，8名10mg/kg本品组患者死亡，5mg/kg本品组和安慰剂组各有4名患者死亡。与安慰剂组相比，在10mg/kg和5mg/kg本品治疗组中，发生呼吸困难、低血压、心绞痛和头晕的几率有增高的趋势。尚未在轻度心力衰竭（NYHA分类I/II）患者中进行本品研究。

（2）上市后经验显示，使用本品的患者（无论有无明显诱发因素）有心力衰竭加重的报告。已有初发性心力衰竭（包括无已知既往心血管疾病的患者出现的心力衰竭）报告，其中一些患者的年龄在50岁以下。

11、上市后用药经验：本品上市后，在成人和儿童患者中报告有不良反应。由于这些事件为自发性报告，且样本量不确定，因此，很难确定其发生率，也不能明确事件与使用本品的因果关系。在本品上市后的使用过程中，报告了以下不良反应，某些甚至为死亡，具体包括：中性粒细胞减少（包括尚未出生但在子宫中暴露于本品的婴儿）、间质性肺病（包括肺纤维变性/间质性肺炎和快速进展性疾病）、特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、心包积液、全身和皮肤脉管炎、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死溶解、外周脱髓鞘病（如：格-巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动性神经病变）、开始本品输注后大约24小时内发生的脑血管意外、新发的和加重的银屑病（包括脓疱样的所有亚型，主要见于掌跖）、横贯性脊髓炎和神经病变（也观察到了其它神经病学反应）、急性肝功能衰竭、黄疸、肝炎和胆汁郁积、严重感染、（在子宫中暴露于本品后）由疫苗注射爆发的感染（包括弥散性卡介苗感染的牛结核）和恶性肿瘤（包括黑色素瘤、宫颈癌和Merkel细胞癌）。

12、输液相关性反应：在上市后使用中，曾出现过敏反应病例，包括喉/咽部水肿、重度支气管痉挛以及癫痫。在本品治疗中，输液期间或者输液后2小时内曾报告短暂性视力丧失病例以及开始输注后24小时内曾报告心肌缺血/梗死和心率不齐病例。

13、老年患者（≥65岁）：类风湿关节炎的临床研究中，65岁及以上患者合用本品与甲氨蝶呤治疗比65岁以下患者的严重感染发病率高，分别为11.3%和4.6%。65岁及以上患者单用甲氨蝶呤治疗比65岁以下患者的严重感染发病率高，分别为5.2%和2.7%。