类克 注射用英夫利西单抗

1、严重感染：在接受本品治疗的患者中，发生严重感染的风险会增高，其中涉及了不同器官系统和部位，可能导致住院或死亡。已经有报告在使用TNF抑制剂时，患者会出现因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或寄生虫导致的机会性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、军团杆菌、李斯特氏菌病、肺囊虫病和结核病。患者多表现为弥散性，而非局灶性的病变。活动性感染的患者不应使用本品治疗，包括临床上重要的局部感染。对于年龄大于65岁，存在合并疾病和/或同时服用糖皮质激素或甲氨蝶呤等免疫抑制剂的患者，其发生感染的风险会增高。在以下患者中，应在本品治疗开始前考虑治疗的风险和收益：

（1）有慢性或复发性感染。

（2）接触过结核病患者。

（3）存在机会性感染病史。

（4）在结核病或霉菌病的流行地区居住或旅行过的，如组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病。

（5）罹患易于感染的病症。

2、结核病：

（1）在接受本品治疗的患者中，已经观察到了结核病复发或者新发结核感染的病例，包括之前接受过潜伏性或活动性结核病治疗的患者。在接受潜伏性结核治疗期间，曾有使用英夫利西单抗的患者发生活动性结核病的病例。开始本品治疗前以及治疗期间应定期评估患者是否存在结核病发生的危险因素，并检测是否存在潜伏性感染。已有显示在接受TNF抑制剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗可以降低治疗期间结核病复发的风险。在评价是否需要于本品治疗前对患者潜伏性结核病进行治疗时，即使是之前接种过卡介苗（BCG）的患者，若结核菌素皮肤试验显示存在5mm或更大的硬结，应考虑检测结果属于阳性。

（2）对于既往有潜伏性或者活动性结核病史、但无法证实是否进行了足够疗程治疗的患者，以及潜伏性结核病检测结果为阴性、但存在结核感染危险因素的患者，应在开始本品用药前考虑接受抗结核治疗。在决定抗结核治疗是否适用于某一个体患者时，建议咨询在结核病治疗方面具有专业经验的医师。对于本品治疗期间出现新发感染的患者，尤其是在之前或最近曾到过结核病高发国家旅行过或者曾密切接触过患有活动性结核病患者，强烈建议考虑结核病。有潜伏性结核病患者在接受抗结核治疗期间及治疗后使用本品时出现活动性结核病症状。监测在接受本品治疗期间及治疗后，应密切监测患者是否出现感染的症状和体征，包括对开始治疗前潜伏性结核感染检测结果为阴性的患者。在本品治疗期间，潜伏性结核感染检测结果也可能呈假阴性。如果患者发生严重感染或败血症，应停用本品。对于本品治疗期间出现新发感染的患者，应采用一套适用于免疫缺陷患者的快捷、完整的诊断工序给予密切监测，同时应开始适当的抗菌治疗。

3、侵袭性真菌感染：对于在存在地方性霉菌病的地区居住或旅行过的患者，如果发生了严重的系统性疾病，应怀疑侵袭性真菌感染。应考虑在诊断期间对患者进行适当的经验性抗真菌治疗。某些存在活动性感染的患者中，组织胞浆菌病的抗原和抗体试验结果可能为阴性。如果可行，应咨询在侵袭性真菌感染诊断和治疗方面具有专业经验的医师来决定是否对该类患者进行抗真菌治疗，并考虑重度真菌感染与抗真菌治疗的风险。

4、恶性肿瘤：在接受包括本品在内的TNF抑制剂治疗的儿童、青少年和年轻成人中（治疗开始时的年龄≤18岁）已经报告出现过恶性肿瘤病例，有些致死。其中大约一半的病例为淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。剩余的病例可表现为其它恶性肿瘤，包括通常与免疫抑制有关的、罕见的恶性肿瘤以及不常在儿童和青少年中观察到的恶性肿瘤。恶性肿瘤的中位发生时间是首剂TNF抑制剂治疗后的30个月（范围：1-84个月）。多数患者正在接受合并的免疫抑制剂治疗。这些病例多在药品上市后报告，来自多个国家，包括登记的和自发的上市后报告。

5、淋巴瘤：在所有TNF抑制剂临床试验的对照研究中，与对照组相比，在接受TNF抑制剂治疗的患者中观察到了较多的淋巴瘤病例。在本品临床试验的对照研究和开放性研究中，5707名接受本品治疗的患者中，有5名患者出现了淋巴瘤（中位随访持续时间是1.0年），而在1600名对照组患者中，无患者出现淋巴瘤（中位随访持续时间是0.4年）。在类风湿关节炎患者中，在每100患者-年的随访时间中观察到了2例淋巴瘤病例，发病率为0.08，与普通人群中预期的数值相比大约高出3倍。在汇总的类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和斑块型银屑病临床试验人群中，在每100患者-年的随访时间中观察到了5例淋巴瘤病例，发病率为0.10，与普通人群中预期的数值相比大约高出4倍。克罗恩病、类风湿关节炎或斑块型银屑病患者，尤其是罹患高度活动性疾病和/或长期接受免疫抑制剂治疗的患者，即使是在无TNF抑制剂治疗时，其发生淋巴瘤的危险可能要高于普通人群（高达几倍）。在TNF抑制剂上市后应用于类风湿关节炎和其它适应症时，曾报告过急性和慢性白血病病例。即使是在无TNF抑制剂治疗的情况下，类风湿关节炎患者发生白血病的危险也可能要高于普通人群（大约2倍）。

6、肝脾T-细胞淋巴瘤（HSTCL）：本品上市后，已经有报告在接受包括本品在内的TNF抑制剂治疗的患者中出现了肝脾T-细胞淋巴瘤（HSTCL）病例，这是一种罕见的T-细胞淋巴瘤。这些病例的病程呈侵袭性，可以导致死亡，绝大多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，且大多数为青少年或青年男性。几乎上述所有患者均在接受TNF抑制剂时或之前短时间内接受过硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的治疗。目前尚不确定HSTCL的发生是否与TNF抑制剂或TNF抑制剂与上述其它免疫抑制剂的联用有关。在对炎性肠病患者进行治疗时，特别是在青少年和年轻成人中，基于临床试验数据中获得的本品单药治疗时观察到的免疫原性与过敏反应增高的风险，以及联合治疗可能导致HSTCL的发生危险增高，应考虑选择本品单用还是与其它免疫抑制剂联用。当考虑给予患者英夫利西单抗单药治疗还是与其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤联合治疗时，根据临床研究数据，需要权衡以下可能性，即联合治疗的HSTCL风险更高，反之观察到英夫利西单抗单药治疗的免疫原性和超敏反应风险增加。

7、皮肤癌：在已经使用TNF抑制剂治疗包括使用类克的患者中已有黑色素瘤和Merkel细胞癌的报告。建议病人做定期的皮肤检查，特别是皮肤癌风险高的患者。

8、宫颈癌：一项基于人群的回顾性队列研究发现，与未接受过生物制剂组或普通人群（包括60岁以上）相比，使用英夫利西单抗的类风湿性关节炎女性患者中宫颈癌的发生率升高。不排除本品与宫颈癌的因果关系。包括60岁以上的女性患者使用本品需进行定期筛查。

9、其它恶性肿瘤：

（1）在包括本品在内的某些TNF抑制剂临床试验的对照部分，与对照组患者相比，在接受TNF抑制剂治疗的患者中观察到了较多的恶性肿瘤病例[不包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）]。在中重度类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和斑块型银屑病患者中进行的本品试验的对照部分，4019名接受本品治疗的患者中，有14名患者被确诊为恶性肿瘤（不包括淋巴瘤和NMSC），而在1597名对照组患者中，只有1名患者出现恶性肿瘤（本品治疗组患者的发生率为0.52/100患者-年，对照组患者的发生率为0.11/100患者-年），本品治疗组患者的中位随访持续时间是0.5年，对照组为0.4年。其中，最常见的恶性肿瘤是乳腺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。本品治疗组患者中恶性肿瘤的发生率与普通人群中预期的发生率近似，而对照组患者低于普通人群的预期发生率。

（2）在中重度慢性阻塞性肺病（COPD）临床试验中，与对照组患者相比，本品治疗组患者报告了更多的恶性肿瘤病例，其中大多数为肺部或头颈部。所有的患者均存在重度吸烟史。在中重度COPD患者中使用本品时，处方医师应谨慎用药。

（3）应监测银屑病患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌（NMSCs），特别是那些既往接受过长期光照治疗的患者。在本品临床试验的维持治疗部分，显示NMSCs更常见于之前进行过光照治疗的患者。

（4）TNF抑制剂治疗在恶性肿瘤发生中可能起到的作用尚不清楚。本品临床试验中所显示的疾病发生率无法与其它TNF抑制剂临床试验中的发生率相比较，也不可以用于预测更广泛患者群中观察到的发生率。在考虑对存在恶性肿瘤病史的患者进行本品治疗，或者是考虑对本品治疗期间发生了恶性肿瘤的患者继续治疗时，应慎重。

10、乙型肝炎病毒复活：在慢性病毒携带者中，使用包括本品在内的TNF抑制剂，曾出现过乙型肝炎病毒（HBV）复活的病例。某些情况下，伴随TNF抑制剂治疗出现的HBV复活可能是致死性的。其中大多数的报告发生在同时接受其它系统性免疫抑制药物治疗的患者中，这些药物也会导致HBV复活。在开始包括本品在内的TNF抑制剂治疗前，应检测患者是否出现HBV感染。对于乙型肝炎表面抗原检测结果呈阳性的患者，建议咨询在乙型肝炎治疗方面具有专业经验的医师。对于HBV携带者，联合抗病毒治疗与TNF抑制剂治疗的安全性或疗效尚未获得充足的数据。对于需要接受TNF抑制剂治疗的HBV携带者，在整个治疗期间应密切监测是否出现活动性HBV感染的临床和实验室体征，并在治疗结束后的几个月继续进行监测。在发生HBV复活的患者中，应停用TNF抑制剂，并开始抗病毒治疗以及适当的支持治疗。目前尚不清楚HBV复活后重新开始TNF抑制剂治疗的安全性。因此，此种情况下处方医师应谨慎考虑恢复TNF抑制剂的治疗并给与患者密切监测。

11、肝脏毒性：在接受本品治疗的患者中，上市后数据中已有报告重度肝脏反应，包括急性肝功能衰竭、黄疸、肝炎和胆汁淤积，其中某些病例被确诊为自身免疫性肝炎。一些肝脏反应发生于本品开始治疗后的2周至超过一年，其中的许多病例在发现肝脏损伤前并未观察到肝转氨酶水平的增高，某些病例是致死性的或必须进行肝脏移植。对于出现肝功能不全症状或体征的患者，应评估是否存在肝损伤的证据。如果出现黄疸和/或显著的肝酶增高（例如，大于5倍的正常范围上限），应停用本品，并对异常进行全面的检查。在临床试验中，已经在接受本品治疗的患者中观察到了轻度或中度的ALT和AST增高，但没有进展至重度肝损伤的病例。

12、心力衰竭患者：在心力衰竭患者中，本品治疗会伴随出现不良结果，只在其它治疗不可行时才可在心力衰竭患者中使用本品。在评价心力衰竭（NYHA心功能分级为III/IV级）患者使用本品的随机分组研究中，接受10mg/kg本品治疗的患者死亡率增高，5mg/kg和10mg/kg剂量组心血管不良事件的发生率增高。已有过本品用药患者出现心力衰竭加重的上市后报告（存在或不存在可鉴别的预测因素）。新发心力衰竭上市后罕有报告，包括对既有心血管疾病不知情的患者，其中某些患者年龄小于50岁。如果决定对心力衰竭患者使用本品，则应在治疗期间给予密切监测，且在出现新的心力衰竭症状或症状加重时停用本品。

13、输液反应/过敏反应：

（1）本品治疗可能伴随出现过敏反应（包括过敏性休克和迟发性超敏反应），但发生时间较为多变，某些病例可能需要住院。多数过敏反应（包括荨麻疹、呼吸困难和/或支气管痉挛、喉水肿、咽部水肿和低血压）发生于本品输注期间或者输注后2小时内。

（2）不过，在某些病例中，于最初的英夫利西单抗治疗后（即早在第二剂后），以及在长时间本品治疗停止后重新开始本品治疗时，在患者中观察到了血清病样反应。伴随上述反应会出现以下症状：发热、皮疹、头痛、咽喉痛、肌痛、多关节痛、手面部水肿和/或吞咽困难。这些反应会伴随出现显著的英夫利西单抗抗体增高、无法检测到英夫利西单抗的血清浓度以及可能丧失药物疗效。

（3）若出现重度过敏反应，应停用本品。医院需配备治疗过敏反应的药物（例如，对乙酰氨基酚、抗组胺药、皮质激素和/或肾上腺素）。在类风湿关节炎、克罗恩病和银屑病临床试验中，与规律的维持治疗相比，经过一个阶段停药后，重新给予本品会使输液反应的发生率增高。经过一段时间停药后重新给予本品，特别是决定重新开始0、2和6周诱导方案时，应认真考虑收益-风险比。如银屑病患者维持治疗中断，不推荐再次启动诱导治疗，应按照维持治疗再次给药。

14、自身免疫：使用本品治疗可能会促使自身抗体的形成以及狼疮样综合征的出现。若患者在接受本品治疗时出现狼疮样综合征征兆，则应立即停药。

15、神经系统：本品和其它TNF抑制剂的用药中会伴随出现系统性脉管炎、癫痫、中枢神经系统性脱髓鞘病新发临床症状或原有症状加重和/或出现放射学证据（包括多发性硬化、视神经炎）以及外周性脱髓鞘病（包括格-巴二氏综合征）。处方医师应慎重考虑在出现上述神经学异常的患者中使用本品，并应在发生该类异常时停用本品。

16、与阿那白滞素合用：在阿那白滞素与TNFa抑制剂依那西普合用的临床试验中，曾观察到严重感染及中性粒细胞减少症的病例，与单独使用依那西普相比，联合用药并未增加疗效。根据阿那白滞素与依那西普合用发现的不良反应的性质，可推测出阿那白滞素与其它TNFa抑制剂合用可能产生类似的不良反应。因此，不建议本品与阿那白滞素合并使用。

17、与阿巴西普合用：在临床试验中，TNFa抑制剂与阿巴西普合用与单独使用TNFa抑制剂相比，其感染（包括严重感染）的风险增加，而疗效并未加强。因此，不建议本品与阿巴西普合用。

18、与其它生物制剂疗法合用：尚无本品与其相同适应症的其它生物制剂合用的充分信息。不建议本品与其具有相同适应症的生物制剂合用，因合用可能增加感染风险。

19、与生物制剂疗法间的转换：应慎重从一种生物制剂转换为另一种，因为生物活性叠加可进一步增加感染的风险。如果更换生物制剂，需要继续对患者进行感染的监测。

20、对血液系统的影响：在接受本品治疗的患者中，已经有白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少症和全血细胞减少症的病例报告，某些可致死。但事件与本品治疗的因果关系仍不明确。虽然尚未确立高危人群，但对于正在患有或者有过显著血液学异常病史的患者，在接受本品治疗时应慎重。建议所有的患者若在本品治疗期间出现提示血恶液质或感染的症状或体征（例如，持续发热）时，应立即寻求医疗救治。如果患者出现显著的血液学异常，应考虑停止本品治疗。

21、疫苗接种：

（1）在接受TNF抑制剂治疗的患者中，有关活菌疫苗接种后的反应或者活菌疫苗接种后继发性感染传播的数据有限。活疫苗接种可能引起包括弥散性感染在内的临床感染。建议患者不要同时接种活菌疫苗。在接受TNF抑制剂治疗的患者中接种活疫苗或活疫苗二次传播感染的反应数据有限。使用活疫苗能导致临床感染，包括播散性感染。建议不要在使用英夫利西单抗的同时使用活疫苗。妊娠期间接受过本品治疗的女性患者的婴儿在接种活菌疫苗时应慎重，因为本品可通过胎盘，已经于妊娠期间接受过本品治疗的女性患者的婴儿血清中检测到过本品，持续时间最长可达6个月。

（2）报告一例在子宫中暴露于英夫利西单抗的婴儿出生后接受卡介苗导致弥散性卡介苗感染而死亡。建议婴儿如在子宫中暴露于英夫利西单抗，在出生后至少6个月后方可接受活体疫苗。治疗用感染性制剂的其他应用，如减毒活细菌（例如，治疗肿瘤的膀胱内灌注的卡介苗）的使用也可能引起包括弥散性感染在内的临床感染。建议不要将治疗用感染性制剂与本品同时使用。建议所有儿童在开始英夫利西单抗治疗之前，接种现阶段所需的所有疫苗。接种疫苗与开始英夫利西单抗治疗之间的间隔应按照目前的疫苗接种指南。

22、其它：接受本品治疗又接受外科手术（包括关节成形术）的患者的安全性资料有限。如计划实施外科手术，应考虑到英夫利西单抗的半衰期较长的因素。在外科手术后应密切监测使用本品治疗患者的感染情况，并采取适当措施。克罗恩病治疗无效可能表明患者有顽固的纤维化狭窄，可能需要手术治疗。未有证据显示英夫利西单抗会使其恶化或引发纤维化狭窄。生物类似药的可互换性本品与其未被认为可互换的生物类似药的转换或替代使用的安全性和有效性尚未确立。因此不建议本品与其生物类似药之间的转换或替代使用。

23、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）育龄妇女育龄妇女在接受本品治疗期间必须采取有效的避孕措施，且本品末次治疗后至少要避孕6个月。

（2）妊娠：

①在收集到的中等规模（约450例）的曾经暴露于本品而且已知妊娠结果的妊娠期患者中，有限数量（约230例）的妇女在妊娠早期就暴露于本品，但未发现对妊娠结果的不良效应。由于本品对TNFα的抑制作用，妊娠期间给予本品可能对新生儿的正常免疫应答有影响。在小鼠中使用选择性抑制鼠TNFα活性的类似抗体进行了一项发育毒性试验，没有发现母体毒性、胚胎毒性或致畸性。

②由于现有的临床经验有限，尚不能排除本品在妊娠期间的风险，因而不推荐妊娠妇女使用本品。本品可通过胎盘屏障，在妊娠期间接受本品治疗的妇女，其婴儿在子宫中暴露于本品，出生后血清中能够持续6个月检测到本品。因此，这些婴儿可能会有增加感染的风险，包括可致命的弥散性感染。建议婴儿如在子宫中暴露于本品，在出生后至少6个月后方可接受活体疫苗。

（3）哺乳目前尚不清楚本品是否从人乳汁中分泌以及哺乳后是否全身吸收。由于人类的免疫球蛋白可经母乳分泌，因而母亲在本品末次治疗后至少6个月内应停止哺乳。

（4）生育力由于临床前研究数据不足，无法做出本品对人类的生育力和生殖系统功能有影响的结论。

24、儿童用药：已在21名儿童克罗恩病患者中评价本品单剂量使用的药代动力学。尚未在其它适应症的儿童患者中评价使用本品的安全性和有效性。

25、老年用药：尚未进行老年患者使用本品的特定研究。在类风湿关节炎和斑块型银屑病临床试验中，与年轻患者相比，接受本品的65岁及65岁以上患者（类风湿关节炎患者181例，斑块型银屑病患者75例）的总体疗效和安全性无显著性差异，但本品组和安慰剂组65岁及65岁以上患者的严重不良反应发生率与年轻患者相比均更高。在克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎研究中，65岁及65岁以上患者数量不足以确定与18-65岁之间患者的应答是否存在差异。总体而言，老年人群中感染发生率更高。接受本品治疗的65岁及65岁以上患者的严重感染发生率比65岁以下患者更高，因此在治疗老年患者时应特别谨慎。

26、药物过量：单次给药剂量达到20mg/kg时未出现直接的毒性反应。当过量给药时，建议监测患者不良反应或有效性的任何症状或体征，并及时采取恰当的对症治疗。