恩利 注射用依那西普

1、成人患者：在针对类风湿性关节炎患者的临床对照研究中，恩利治疗组和安慰剂治疗组中因不良反应而中止治疗的患者比例相同。

2、安全信息汇总：

（1）最常见的不良反应报告为注射部位反应（比如疼痛，肿胀，瘙痒，红斑和注射部位出血），感染（比如上呼吸道感染，支气管炎，膀胱感染和皮肤感染），变态反应，自身抗体形成，瘙痒和发热。

（2）依那西普也有严重不良反应的报道。肿瘤坏死因子抑制剂，比如依那西普，会影响免疫系统，他们的使用也许会影响患者自身对感染和肿瘤的抵抗能力。依那西普治疗后出现严重感染的患者小于1/100。安全性报告中也包含致命或威胁生命的感染和脓毒血症。使用依那西普的患者也有各种恶性肿瘤的报告，包括乳腺癌，皮肤癌和淋巴瘤。

（3）也有严重的血液系统、神经系统异常以及自身免疫反应的报告。这些包括罕见的全血细胞减少和非常罕见的再生障碍性贫血。使用依那西普的患者还有中枢和外周神经系统脱髓鞘病变的报告，分别为罕见和非常罕见。另外还有罕见的狼疮，狼疮相关表现和血管炎的报告。

3、下述不良反应是基于在成人进行的临床试验报告和上市后监测报告。

在各器官系统中，将不良反应按发生率（可能出现该不良反应的患者数）高低分类列出，分类标准如下：很常见（>1／10）；常见（>1／100，1／1000，1／10000，<1／1000）；非常罕见（<1／10000）；未知：（临床试验中不能准确评估发生率）。

（1）良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）

少见：非黑色素瘤皮肤癌。

罕见：黑色素瘤；淋巴瘤。

未知：Merkel细胞癌；白血病。

（2）感染和侵染：

很常见：感染（包括上呼吸道感染、支气管炎、膀胱炎、皮肤感染）*。

少见：严重感染（包括肺炎、蜂窝组织炎、脓毒性关节炎、脓毒血症和寄生虫感染）*。

罕见：结核病、机会致病菌感染（包括侵袭性真菌、原虫、细菌和非典型分枝杆菌感染和军团菌属）*。

未知：利斯塔氏菌属。

（3）血液及淋巴系统异常

少见：血小板减少。

罕见：贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，全血细胞减少。

非常罕见：再生障碍性贫血。

（4）免疫系统异常

常见：变态反应（参见“皮肤和皮下组织异常”），自身抗体形成*。

少见：系统性血管炎（包括抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性血管炎）。

罕见：严重变态/过敏反应（包括血管性水肿，支气管痉挛），类肉状瘤病。

未知：巨噬细胞活化综合征。

（5）神经系统异常

罕见：痫性发作，中枢神经系统脱髓鞘病变，包括多发性硬化或局部神经脱髓鞘病变例如视神经炎和横贯性脊髓炎（参见“注意事项”）。

非常罕见：外周神经脱髓鞘性病变，包括格林巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动神经病。

（6）呼吸道、胸腔和纵隔异常

少见：间质性肺病（包括肺炎和肺纤维化）*。

（7）肝胆异常

罕见：肝酶升高、自身免疫性肝炎。

（8）皮肤及皮下组织异常

常见：瘙痒。

少见：血管性水肿、荨麻疹、皮疹、银屑病样皮疹、银屑病（包括新发或加重和脓疱，主要在手掌或脚掌）。

罕见：皮肤血管炎（包括白细胞破裂性脉管炎）、Stevens-Johnson综合征、多形性红斑。

非常罕见：中毒性表皮坏死溶解。

（9）肌肉骨骼，结缔组织和骨骼异常

罕见：亚急性皮肤型红斑狼疮，盘状红斑狼疮，狼疮样综合症。

（10）全身性异常和注射部位反应

很常见：注射部位反应（包括出血、淤血、红斑、瘙痒、疼痛、肿胀）*。

常见：发热。

（11）心脏异常

罕见：充血性心力衰竭加重（参见“注意事项”）。

（12）眼部异常

少见：葡萄膜炎，巩膜炎。

*参见下文“其他不良反应”。

4、其他不良反应

（1）恶性肿瘤和淋巴组织增生疾病：

①在4114名类风湿关节炎患者使用本品达6年的临床试验中，观察到各种新生恶性肿瘤129例，其中包括联合甲氨蝶呤和依那西普治疗2年的活性对照试验的231名患者。这些临床试验中所观察到的比率和发病率与对全体人口的研究期望值相同。在一项351名采用依那西普治疗2年以上的强直性脊柱炎患者的研究中，依那西普治疗组报告了6例恶性肿瘤。在治疗其它适应症的患者中，报告了32例恶性肿瘤和43例非黑色素瘤皮肤癌。

在采用依那西普治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和其他适应症的临床试验中，7416名患者中总共报告了18例淋巴瘤。

②上市后也报告了各种肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（参见“特别警告”）。

一项临床试验中，曾有治疗Wegener肉芽肿患者出现恶性肿瘤的报告（参见临床试验）。

（2）注射部位反应：

①与安慰剂相比，使用依那西普治疗的风湿疾病患者的注射部位反应发生率明显增高（依那西普治疗组36％，安慰剂组9％，包括红斑和/或瘙痒、疼痛或肿胀）。注射部位反应通常在第一个月发生，且发生频率在第一个月最高，随后逐渐降低。注射部位反应的平均持续时间为3-5天。依那西普治疗组出现注射部位反应的患者大多数未予治疗，给予治疗者中多数接受局部用药，例如糖皮质激素或者口服抗组胺药。除此之外，部分患者还出现注射部位反应再现，即在最近一次的注射点有皮肤反应同时在多数的先前注射点也出现注射部位反应。这种反应一般为一过性的，而且治疗后不再复发。

②在斑块型银屑病患者中进行的对照试验表明，在给药的前12周内依那西普治疗组患者中约有13.6%，安慰剂治疗组中约有3.4%出现注射部位反应。

上市后曾观察到与依那西普治疗有关的注射部位的出血和瘀血。

（3）严重感染：

①在类风湿关节炎患者的对照试验中，当依那西普治疗组和安慰剂组的治疗暴露时间相同时，两组报告严重感染（致命的、威胁生命的、需要住院的或需要抗生素静脉给药的）和非严重感染的发生率相当。最常见的非严重感染是上呼吸道感染。依那西普治疗达48个月的类风湿关节炎患者中出现严重感染的比例为6.3%，包括脓肿（各种部位）、菌血症、支气管炎、滑囊炎、蜂窝组织炎、胆囊炎、腹泻、憩室炎、心内膜炎（疑似）、胃肠炎、乙型肝炎、带状疱疹、腿部溃疡、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、肾盂肾炎、脓毒血症、脓毒性关节炎、鼻窦炎、皮肤感染、皮肤溃疡、尿道感染、血管炎以及伤口感染等。在为期2年的活性对照试验中分别给予受试者依那西普、甲氨蝶呤或依那西普与甲氨蝶呤联用，三个治疗组发生严重感染的发生率相似，但不能排除依那西普与甲氨蝶呤联用与感染发生率的增加有关。

②在斑块型银屑病患者中进行的24周安慰剂对照试验中，依那西普治疗组与安慰剂治疗组的感染发生率相似。依那西普治疗组患者出现的严重感染包括：蜂窝组织炎、胃肠炎、肺炎、胆囊炎、骨髓炎、胃炎、阑尾炎、链球菌导致的筋膜炎、肌炎、脓毒血症性休克、憩室炎、以及脓肿。在双盲开放标签的银屑病关节炎试验中，1例患者报告严重感染（肺炎）。

曾有使用依那西普发生严重和致命感染的报告，报告的病原包括细菌、分枝杆菌（含结核病）、病毒和真菌。一些病例发生于开始使用依那西普治疗后的数周内，这些患者除了类风湿关节炎之外还患有基础疾病（糖尿病、充血性心力衰竭、活动性或慢性感染）（参见“注意事项”）。一项临床试验表明，依那西普治疗可能增加患有脓毒血症患者的死亡率。

曾有机会致病菌感染的报告，包括侵袭性真菌感染、寄生虫（包括原虫）感染、细菌感染（包括利斯塔氏菌属和军团病杆菌属）以及非典型分枝杆菌感染。在一项综合的临床试验数据中，15402名依那西普治疗患者出现机会致病菌感染的总体发生率为0.09%。调整后暴露率是每100个患者年中发生0.06个事件。上市后，全球范围内出现机会致病菌感染的病例中约有一半为侵袭性真菌感染。最常报告的侵袭性真菌感染为肺囊虫属和曲霉菌属。侵袭性真菌感染导致了一半以上机会致病菌感染患者的死亡。主要的致命性结果出现在肺孢子虫性肺炎、未确定的系统性真菌感染以及曲霉菌病的患者中（参见“注意事项”）。

（4）自身抗体：在多个时间点对患者的血清样本进行自身抗体检测。依那西普治疗组类风湿关节炎患者抗核抗体（ANA）（滴度≥1：40）的阳性比例（11%）大于安慰剂治疗组（5%）。通过放射性免疫测定法（依那西普治疗组15%，安慰剂治疗组4%）和绿蝇短膜豆分析法（依那西普治疗组3%，安慰剂治疗组0%）测得依那西普治疗患者抗双链DNA抗体阳性的比例较高。依那西普治疗患者产生抗心磷脂抗体的增加比例与安慰剂组相似。长期使用依那西普治疗对自身抗体产生的影响未知。

罕见报告患者（包括类风湿因子阳性患者）产生其他自身抗体的同时出现狼疮样综合征或皮疹，这些皮疹与亚急性皮肤红斑狼疮或盘状红斑狼疮的临床表现和活组织检查相似。

（5）全血细胞减少和再生障碍性贫血：上市后曾报告全血细胞减少症和再生障碍性贫血的病例，有些造成了死亡（参见“注意事项”）。

（6）间质性肺病：上市后曾报告间质性肺病的病例（包括肺炎和肺纤维化），有些造成了死亡。

（7）实验室评价：根据临床研究的结果，对患者除了仔细的医疗处置和监测外通常不需要进行特殊的实验室评价。

（8）依那西普和阿那白滞素联合治疗：在对同时接受依那西普和阿那白滞素治疗的患者进行研究时发现与单独使用依那西普相比，同时使用依那西普和阿那白滞素治疗时严重感染的发生率更高，并且有2％（3/139）的患者出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<1000/mm3）。其中一名患者并发蜂窝组织炎，经住院治疗后康复（参见“注意事项”和“药物相互作用”）。

（9）肝酶升高：在所有适应症的对照临床试验的双盲期，使用依那西普但不联合使用甲氨蝶呤的患者中，发生肝酶升高不良事件的频率（发生率）为0.54%（频率为少见）。而在使用依那西普和甲氨蝶呤联合治疗的对照临床试验的双盲期，发生肝酶升高不良事件的频率（发生率）为4.18%（频率为常见）。