格乐立 阿达木单抗注射液

1、感染：

（1）使用TNF拮抗剂的患者更易发生严重感染。肺功能受损可能增加感染发生的风险。

（2）在使用本品之前、期间及使用后，必须严密监测患者是否出现感染，包括结核。由于阿达木单抗的清除可能长达4个月，因此在此期间应持续进行监测。

（3）无论是慢性活动性或局灶活动性感染，在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病（如，组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病）高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前，应对治疗的风险和效益进行评估（参见机会感染）。

（4）治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估。当患者出现新的严重感染或脓毒症时，应中断本品治疗，采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗，直到感染得到控制。对具有感染复发病史、或者具有易于感染的情况，包括使用免疫抑制剂的患者，医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应当慎重。

2、严重感染：

（1）临床研究数据表明接受本品治疗使患者增加了严重感染的风险，包括由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、寄生虫和病毒引起的脓毒症或其他机会性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。

（2）在临床试验中发现了其他严重感染，包括肺炎、肾盂肾炎、化脓性关节炎和败血症。也出现过由感染引发的住院或致死事件的报告。

3、结核：

（1）在接受本品治疗的患者中出现了有关结核的报告，值得注意的是，在绝大多数报告中，所出现的结核均属于肺外型，即播散性。

（2）在进行本品治疗前，必须对所有患者进行活动性和非活动性（潜伏性）结核感染的评估。在该评估中，应该包括患者本人的详细结核病史，以及以往与活动性结核患者的接触史，和/或当前所采用的免疫抑制剂治疗。必须对所有患者进行适当的筛查检验，即结核菌素皮试以及X线胸片检查（应该符合当地的防治指南）。并且建议在患者病史中记录检验结果。处方医生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性，尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。

（3）如果确诊患者具有活动性结核，禁止使用本品治疗（参见【禁忌】部分）。

（4）如果怀疑为潜伏性结核感染，必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。在下述的条件下，医生必须仔细权衡治疗所带来的利益与存在的风险。

（5）如果确诊为非活动性（潜伏性）结核，在使用本品药物进行治疗前，必须根据当地治疗措施对潜伏性结核进行适当的结核预防治疗。

（6）对于那些具有数个或显著结核风险因素，但潜伏性结核筛查为阴性的患者，在进行本品药物治疗前，应该考虑给予抗结核治疗。

（7）对于那些具有潜伏性和活动性结核感染病史，却又不能确定进行过足够疗程治疗的患者，在进行本品治疗前，应该考虑给予适当的抗结核治疗。因为在进行本品治疗期间，某些曾经接受过治疗的潜伏性和活动性结核患者，重新转为活动性结核。

（8）如果在本品治疗过程中或治疗后，患者出现了结核感染的体征／症状（例如，持续性咳嗽、消耗性体质/体重减轻、低热）应该建议患者立即就诊。

4、其它机会感染：

（1）在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会感染。由于此类感染在以往使用TNF-拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗，可能会导致致命的后果。

（2）对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病（有或无伴随休克）等征兆或症状的患者，应被疑似为侵袭性真菌感染，并立即停止使用本品。应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商，对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。

5、乙型肝炎再激活：

（1）接受肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂（包括本品）治疗慢性乙型肝炎病毒携带者（即表面抗原阳性），曾经报道过出现乙型肝炎的再激活。一些病例已出现危及患者生命的结果。在接受本品治疗之前，患者应进行HBV感染检测。对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者，建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生。

（2）对于那些需要进行本品治疗的乙型肝炎病毒携带者，应该在整个治疗过程以及治疗后几个月中严密监控乙型肝炎病毒感染的体征和症状。目前，尚无乙型肝炎病毒携带者接受抗病毒和TNF拮抗剂联合治疗防止乙型肝炎再激活的资料。如果患者出现乙型肝炎再激活，应该停止本品的治疗，并且在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗。

6、神经系统：从临床症状和/或放射学检查结果而言，包括本品在内的TNF拮抗剂极少引起中枢神经系统脱髓鞘病变的发生和恶化，包括多发性硬化、外周脱髓鞘病变包括格林-巴利综合征。对以往存在或近期患有中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者，医生在给予本品治疗时应格外小心。

7、过敏反应：

（1）在临床研究阶段，没有关于本品皮下注射造成患者过敏反应的严重不良事件的报告，因本品造成的非严重过敏反应也不常见。在上市销售后，因使用本品造成的严重过敏反应（包括过敏）罕有报道。如果患者出现了过敏反应和其它的严重过敏反应，应该立即停止本品用药，并且采取适当的治疗。

（2）在注射器的针头表面覆盖了天然橡胶（乳胶）。乳胶过敏的患者使用本品可能会发生严重的过敏反应。

8、免疫抑制：在进行本品研究的64名类风湿关节炎患者中，没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用，也不会改变T细胞、B细胞、NK（自然杀伤）细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。

9、恶性疾病和异常淋巴细胞增生：

（1）在TNF拮抗剂临床研究的对照部分中，与对照组相比，接受TNF拮抗剂治疗的患者中出现了恶性病变（包括淋巴瘤），但是发生率很低。上市后有接受TNF拮抗剂的患者中出现白血病病例的报道。对于那些长期患有高活动性的炎性病变的类风湿关节炎患者，出现淋巴瘤和白血病的机会增加，上述情况使风险评估变得复杂。根据目前所知，尚不能排除接受

TNF拮抗剂患者罹患淋巴瘤、白血病或其它恶性病变的风险。

（2）包括本品在内的上市后监测发现，一些接受TNF拮抗剂治疗（治疗开始时≤18岁）的儿童、青少年和年轻的成年人（最多22岁）中出现了某些致命的恶性肿瘤，约有一半为淋巴瘤。其它表现为各种不同的恶性肿瘤，包括罕见的免疫抑制相关的恶性肿瘤。尚不能排除接受TNF拮抗剂的儿童、青少年出现恶性病变的风险。

（3）上市后，有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应很罕见。这种罕见的T细胞淋巴瘤是一种进展很快的疾病，往往致命。本品合并硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤治疗炎症性肠道疾病时，在一些年轻的成年患者出现一些肝脾T细胞淋巴瘤。应谨慎考虑本品合并硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤用药的潜在风险。所以在使用本品治疗的患者中发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险是不能被排除的。（参见【不良反应】部分）

（4）目前，还没有对恶性病变患者采用本品治疗、或对已经出现恶性疾病的患者继续进行本品治疗的研究。因此，对此类患者进行本品治疗时应多加考虑（参见【不良反应】部分）。

（5）对于所有患者，特别是那些曾经接受过广泛免疫抑制治疗，或者银屑病光化学治疗的患者，应该在进行本品治疗前检查皮肤是否出现非黑色素皮肤癌。

（6）在一项探索性临床研究中，对另外一种TNF拮抗剂——英夫利西单抗（infliximab）进行了评估，结果显示使用英夫利西单抗的患者与对照组相比，患有严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者更容易出现恶性病变，而这些病变大多发生在肺部或头颈部。而所有的患者均具有重度吸烟史。因此，当对COPD患者使用TNF拮抗剂时应该加以小心，并且大量吸烟可能会造成患者恶性病变几率增加。

（7）根据现有数据，尚不清楚阿达木单抗是否对不典型增生或结肠癌的发病风险有影响。所有溃疡性结肠炎伴不典型增生或结肠癌风险增高的患者（比如，长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎患者），或已有不典型增生或结肠癌病史的患者，均应该在给药前以及整个病程期间，定期进行不典型增生的筛查，评估内容可根据当地治疗指南，至少应包括结肠镜检查和组织活检。

10、血液学反应：在使用TNF拮抗剂的病例中，罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统不良反应，其中包括具有临床意义的血细胞减少（例如血小板减少、白细胞减少）。如果患者出现了恶液质的体征和症状（例如，持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白）应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者，应该立即停止本品的使用。

11、疫苗接种：在接受阿达木单抗和安慰剂治疗的226名成年类风湿关节炎受试者中，具有与标准23价肺炎球菌多糖疫苗，以及3价流感病毒疫苗相似的抗体反应。尚无在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。除活疫苗以外，使用本品的患者可以同时接受疫苗接种。

12、充血性心力衰竭：在另外一项TNF拮抗剂的临床研究中，可以观察到充血性心力衰竭的恶化，以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治疗的患者中，也报告了充血性心力衰竭恶化的病例。对于那些患有轻度心力衰竭（NYHA分类I/II级）的患者，在使用本品时应当加以小心。中重度心力衰竭（参见【禁忌】部分）是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心力衰竭的症状，或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。

13、自身免疫过程：本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后，患者出现狼疮样综合征的症状，并且双链DNA抗体阳性时，应该立即停止本品治疗（参见【不良反应】部分）。

14、同时使用TNF拮抗剂和阿那白滞素（anakinra）：在同时使用阿那白滞素和其它TNF拮抗剂-依那西普（etanercept）的临床研究中，观察到严重的感染，并且与单独使用依那西普比较，不能提高临床疗效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素与其它TNF拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此，不推荐本品和阿那白滞素联合使用（参见【药物相互作用】部分）。

15、同时使用TNF拮抗剂和阿巴他塞（abatacept）：与单独使用TNF拮抗剂相比，同时使用TNF拮抗剂和阿巴他塞增加感染包括严重感染的风险，但并不能提高临床疗效。不推荐本品和阿巴他塞联合使用（参见【药物相互作用】部分）。

16、手术：关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限。在对患者计划实行手术时，应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时，应该密切关注患者的感染情况，并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限。

17、小肠梗阻：对克罗恩病治疗无效，则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄，需要手术治疗。现有的数据表明，本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。

18、老年人群：接受本品治疗的65岁以上的患者（3.7%）发生严重感染的频率高于65岁以下的患者（1.4%）。其中一些还会出现致命的后果。因此，老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险。

19、对驾驶和操作机器能力的影响：本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕（包括眩晕、视觉障碍和疲劳）（参见【不良反应】部分）。

20、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：在猴中进行的一项毒理学研究表明，本品不具有母体毒性、胚胎毒性和致畸性。尚无阿达木单抗对幼崽产生出生后毒性以及对生育力影响的临床前数据（参见【药理毒理】部分）。因为本品是TNFα抑制剂，因此在妊娠过程中使用会对新生儿的正常免疫反应产生影响。不推荐在妊娠期使用阿达木单抗。建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法，避免妊娠，并且在结束本品治疗后至少继续使用该方式5个月。在妊娠期间接受本品的女性，其体内的阿达木单抗可能透过胎盘进入胎儿血清中，从而增加这些婴儿感染的风险。对于在子宫内暴露于阿达木单抗的婴儿，不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射阿达木单抗后的5个月内对婴儿接种活疫苗。

（2）哺乳：尚不清楚阿达木单抗是否可以泌入母乳，或者人体摄入后是否会被吸收。但是，由于在乳汁中分泌有人体免疫球蛋白，因此女性患者至少在结束治疗后5个月内不能哺乳。

21、儿童用药：目前尚没有本品在儿童患者中进行的安全性和有效性研究的资料。

22、老年用药：参见【用法用量】及【注意事项】。

23、药物过量：在临床研究中，没有观察到剂量限制毒性。所评估的最大多次静脉注射剂量为10mg/kg，大约为推荐剂量的15倍。