二甲双胍格列吡嗪胶囊

1、对二甲双胍可能引起乳酸性酸中毒的警告：乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，发生的原因可能是由于给予二甲双胍格列吡嗪治疗时二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约50%。乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸水平升高（＞5mmol/L）、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。当二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因时，通常二甲双胍的血浆浓度水平＞5μg/ml。据报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低（约0.03例/1000患者一年，约0.015致死例/1000患者一年）。所报道的病例主要发生在有显著肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内外科治疗以及接受多种药物的患者中。充血性心力衰竭患者必须接受药物治疗，尤其是患有非稳定性或急性心力衰竭容易出现低灌注和血氧不足的危险的患者，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加，采取定期监测服用二甲双胍患者的肾功能以及服用最小有效剂量的二甲双胍的方法可以显著降低乳酸性酸中毒发生的危险，对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者，只有在通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能使用本品，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止服用本品，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能对增加心血管死亡率风险的特别警告：本品应避免在带有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入，因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用，另外，在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。乳酸性酸中毒症的发生起初往往比较轻微，仅伴有一些非特异性症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特异性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压、伴有更明显酸中毒症状的抵抗性慢性心律失常。患者以及医生充分意识到出现这些症状的可能重要意义，告知患者在出现这类症状时立即通知医生，并停止使用本品。血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都具有重要的参考价值。一旦患者在使用某一剂量的二甲双胍格列吡嗪后病情稳定下来，这时出现的胃肠道症状（这种症状在使用二甲双胍治疗初始时较为常见）可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其他严重的疾病所引起的。服用本品的患者空腹时静脉血浆中的乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmol/L时并不意味着可能会发生乳酸性酸中毒，这种情形可用其他机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技术问题。对于缺少患有酮症酸中毒（酮尿和酮血症）迹象却伴有代谢性酸中毒症的糖尿病患者，可怀疑其可能发生了乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒症是一种严重的急诊疾病，患者必须入院治疗，正在服用本品的乳酸性酸中毒患者应立即停止使用本品，并迅速采取常规支持疗法。因为二甲双胍可被透析除去（在血液动力学良好的条件下其清除率可达到170ml/min），推荐立即进行透析以校正酸中毒并除去蓄积的二甲双胍，这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情。

2、对增加心血管死亡率风险的特别警告：据报道，与仅采用饮食或饮食加胰岛素疗法比较，服用口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动（UGDP）为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果得出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。UGDP报道采用饮食加固定剂量甲苯磺丁脲（每日1.5g）治疗5-8年的患者，其心血管死亡率大约是单纯采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了该研究总体死亡率的增加。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物（甲苯磺丁脲），从安全角度考虑认为这项警告也适用于此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式以及化学结构。

3、总则：

（1）大血管结局：目前仍无临床研究确证二甲双胍格列吡嗪或其它降糖药能减少大血管结局的风险。

（2）二甲双胍格列吡嗪：低血糖本品可引起低血糖，因此,为避免出现潜在的低血糖，适当地选择病人、剂量以及正确指导病人用药非常重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖剂或饮酒会增加低血糖发生的风险。肾功能不全可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍水平的升高。

（3）肝功能不全可能会增加格列吡嗪的药物水平以及糖异生能力的减弱，这两种情形都可能增加低血糖发生的风险。老年、过劳、营养不良的病人以及肾上腺或垂体功能不全、酗酒的患者更易发生低血糖。低血糖症状在老年人以及使用β-肾上腺素能受体阻滞剂人群中往往比较难以被识别。格列吡嗪肾病和肝病格列吡嗪在肝和/或肾功能损害患者中的代谢和排泄速度可能减慢，如果在这类患者中出现低血糖症状，则低血糖持续的时间可能会延长，对此应采取适当的处理措施。

（4）溶血性贫血葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的患者服用磺酰脲类药物后会产生溶血性贫血。因为二甲双胍格列吡嗪属于此类药物，G6PD缺乏的患者应慎重服药，或口服其它非磺酰脲类药物。国外上市后报告显示，一些未获知G6PD缺乏的患者服用后也发生了溶血性贫血。盐酸二甲双胍肾功能的监测已知二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积以及乳酸性酸中毒症发生的风险会随肾脏受损程度而增加，因此，血清肌酐水平超过其年龄正常值上限的患者不得使用本品。对于老年患者，应仔细调整本品使用剂量使其达到能够充分控制血糖的最低剂量。因为年龄增加与肾功能降低有关，在老年尤其是≥80岁的患者中，应定期对肾功能进行监测，一般不得将本品增加至最大剂量。在开始使用本品治疗以及此后至少每年一次对患者的肾功能进行评估并确认为正常。对于预期可能发展成肾功能不全的患者应增加肾功能评估的频率，如出现肾功能损害的迹象应停止使用本品。

（5）与可能影响肾功能及二甲双胍分布的药物合用对可能影响肾功能或引起血液动力学明显改变，或可能干扰二甲双胍分布的药物，例如通过肾小管分泌清除的阳离子型制剂，联合用药时要慎重（见药物相互作用）。接受血管内注射碘化造影剂研究（例如，血管内给予碘化剂的静脉造影，胆管造影，血管造影和计算机X-线断层摄影扫描）接受血管内注射碘化造影剂研究可导致急性肾功能变化，与接受二甲双胍患者出现乳酸性酸中毒有关（见禁忌）。因此，任何准备进行这项研究的患者在研究开始前、进行过程中以及完成后48小时内都应暂时停止使用本品，只有对肾功能进行再评估并确认为正常后才能重新服用。缺氧状态不管是何种原因引起的心力衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他有缺血症状的情形均与乳酸性酸中毒症有关，也可能引起肾前性氮质血症。当使用本品的患者出现这类症状时应立即停止给予本品。外科手术过程在接受任何外科手术时应暂时停止给予本品的治疗（除非手术很小，食物以及液质的摄取不受到限制），只有在患者恢复口服摄取功能以及肾功能再评价为正常后才能重新使用本品。酒精摄入已知酒精能增强二甲双胍对乳酸的代谢作用，故应提醒患者在接受二甲双胍治疗时不要过量或长期摄入过量酒精。由于对肝脏糖异生功能的影响，酒精可能增加低血糖发作的风险。肝功能损害由于受损的肝功能曾与一些发生乳酸性酸中毒症的病例有关，本品一般应避免在患有临床或实验室肝病的患者中使用。

（6）维生素B12水平在二甲双胍29周的临床对照试验期间，约7%的患者之前正常的血清降低至亚正常水平，但没有出现任何临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12从B12-内因子复合物中的吸收所致，与贫血症几乎没有关系，并且在停用二甲双胍或补充B12后迅速得到恢复。建议接受二甲双胍治疗的患者每年测定一次血液学参数，如发现明显的异常应调查原因并采取合适的处理措施。某些个体（维生素B12或钙的摄取或吸收不足）似乎更易于形成维生素B12亚正常水平。在这类患者中，有必要每2至3年进行一次例行的血清维生素B12水平测定。此前得到控制的2型糖尿病患者临床状态的变化对此前使用二甲双胍已充分控制症状但又出现实验室检查异常或临床病情（特别是定义模糊或不明确的疾病）的2型糖尿病患者应立即进行评估，考察是否发生酮症酸中毒或乳酸性酸中毒症。评估应包括血清电解质和酮、血糖，如果需要，还应测定血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐以及二甲双胍的水平。如出现任何类型的酸中毒都应立即停止给予本品，并采取适当的校正措施。告知患者的信息二甲双胍格列吡嗪患者应被告知使用本品的潜在风险和受益以及可替代的其他治疗方式，并告知他们坚持饮食治疗，有规律的运动方案，以及定期检测血糖、糖化血红蛋白、肾功能以及血液参数的重要性。应向患者说明与二甲双胍治疗有关的乳酸性酸中毒的风险，它的症状以及形成的条件（见注意事项项下的警告）。建议患者如出现不能解释的过度呼气、肌痛、不适、嗜睡及其它非特异性症状应立即停止使用本品并通知医生。如果患者已稳定在某一剂量的二甲双胍格列吡嗪，此时出现的胃肠道症状（这种症状在开始使用二甲双胍治疗时较为常见）可能是与药物无关的，此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸性酸中毒症和其他严重疾病引起的。患者以及负责监护的家庭成员应了解低血糖的危险，其症状、治疗方法以及形成的原因。应告知患者在使用本品时应避免过量酒精摄入。实验室检测应周期性检测患者的空腹血糖、HbA1c，以监测治疗反应。在治疗初始以及此后至少每年周期性监测患者的血液学参数（如血红蛋白/红细胞比容以及红细胞指数）和肾功能（血清肌酐）。在二甲双胍治疗时出现巨红细胞性贫血的情况极为罕见，如果怀疑出现了这种症状，则应排除维生素B12缺乏症。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇及哺乳期妇女禁用。

5、儿童用药：本品在儿童中使用的安全性和有效性尚未确立，故儿童禁用本品。6、老年用药：无论在初始治疗或二线治疗试验中，均没有发现老年患者与较年轻患者之间在总体有效性和安全性有任何差异。在其他报道的临床实践中也没有发现老年患者与较年轻患者之间反应性的差异，但不能排除年龄较大个体患者有更高的敏感性。已知盐酸二甲双胍主要是经肾脏排泄，且肾功能受损患者对该药存在严重不良反应的风险，本品只可在肾功能正常的患者中使用。因为年龄增加与肾功能降低有关，本品在年龄较大的患者中应慎用。剂量选择应慎重并根据定期、仔细的肾功能监测情况确定。一般情况下，老年患者不得增加到本品的最大使用剂量。

6、药物过量：格列吡嗪磺脲类包括格列吡嗪的药物过量可导致低血糖，未出现意识丧失和神经症状的轻度低血糖症状应采取积极的口服葡萄糖以及调整给药剂量和/或饮食方式等措施进行治疗。应持续对患者进行密切监测直到确信患者已脱离危险。严重的低血糖反应如昏迷、癫痫发作以及其他神经损害的发生率很低，但需要给予急诊处理以及住院治疗。如果怀疑或诊断患者为低血糖引起的昏迷，应立即静脉注射浓度为50%的葡萄糖溶液，随后静脉输注浓度较稀的10%葡萄糖溶液。输注速度为维持血糖水平高于100mg/dL，因为即使在临床上出现明显的恢复后也可能再次发生低血糖，故应密切监测患者至少24-48小时。肝病患者血浆中格列吡嗪的消除期将会延长，因为格列吡嗪大部分与蛋白结合，透析可能不会取得效果。盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍摄入量超过50克时会发生药物过量，据报道大约有10%的病例出现低血糖，但尚不能确定其原因与盐酸二甲双胍有关。据报道二甲双胍药物过量的患者中乳酸性酸中毒的发生率约为32%(见注意事项项下的警告)，在血液动力学良好的条件下，二甲双胍透析的清除率可以达到170ml/min，因此，对疑有二甲双胍药物过量的患者采用血液透析除去蓄积的药物是一种有效的方法。