奥巴捷 特立氟胺片

1、肝毒性：

来氟米特用于治疗类风湿性关节炎，有报告称采用来氟米特治疗的患者出现重度肝损伤，包括致死性肝功能衰竭。由于特立氟胺和来氟米特的推荐剂量产生的特立氟胺血药浓度范围类似，因此预期特立氟胺可能存在类似风险。已经罹患肝脏疾病的患者在服用特立氟胺片时，患者出现血清转氨酶升高的风险可能会有所升高。在开始治疗前，伴有急性或慢性肝脏疾病或血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平高于正常值上限（ULN）2倍的患者通常不宜接受特立氟胺治疗。重度肝损伤患者禁用特立氟胺（见【禁忌】）。在安慰剂对照试验中，治疗期间接受特立氟胺片7mg和14mg给药的患者中，ALT高于ULN3倍的患者分别占61/1045（5.8%）和62/1002（6.2%），安慰剂组有38/997（3.8%）。这些升高现象多数出现在治疗的第一年。半数病例在不停药情况下恢复到正常值。临床试验中，如果连续两次检查ALT均高于ULN的3倍，则停药并进入加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序）。在对照试验中经历停药和加速消除程序的患者，半数患者在两个月内恢复至正常值或接近正常值水平。对照试验中的1例患者在开始使用特立氟胺片（14mg）治疗后5个月出现ALT高达ULN32倍的情况，并出现黄疸。患者住院治疗5周，在采用血浆置换以及考来烯胺加速消除程序后恢复正常。特立氟胺片诱导肝损伤在该患者中未能排除。在开始采用特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的血清转氨酶和胆红素水平数据。在开始服用特立氟胺片后，应每月至少监测一次ALT水平，持续6个月。特立氟胺片与其他潜在肝毒性药物伴随用药时，应考虑进行进一步监测。如重复检查证实血清转氨酶升高（大于或等于ULN的3倍），应停用特立氟胺片。采用特立氟胺片治疗时，注意监测血清转氨酶和血红素水平，尤其是患者出现肝功能不全症状时，例如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或黄疸和/或尿色黄赤等症状。如果疑似出现特立氟胺片诱导性肝损伤，应停用特立氟胺片并进入加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序），并每周监测肝脏检验结果，直至恢复正常。如因为发现其他可能的致病原因，认为不太可能是特立氟胺片诱导性肝损伤，可以考虑恢复特立氟胺片治疗。

2、致畸性：

孕妇接受特立氟胺片给药时，可能导致胎儿危害。在类似于或低于最高人用推荐剂量（MHRD）14mg/日的血浆特立氟胺暴露量下，多个物种的动物生殖研究中发生致畸和胚胎-胎儿死亡（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。孕妇及未使用有效避孕措施的育龄女性禁用特立氟胺片（见【禁忌】和【注意事项】加速消除程序）。

3、特立氟胺的加速消除程序：特立氟胺从血浆中消除速度缓慢（见【药代动力学】）。如不采用加速消除程序，平均需要8个月的时间血浆浓度才会降至0.02mg/L以下，由于药物清除存在个体差异，有些个体可能需要长达2年的时间。停用特立氟胺片后的任意时间均可使用加速消除程序。可通过以下任意程序进行加速消除：

（1）每8小时给予8g考来烯胺，为期11天。如不能耐受每日3次每次8g考来烯胺的剂量，可每日3次给予4g考来烯胺。

（2）每12小时口服活性炭粉末50g，为期11天。

如以上所有消除程序均耐受性不佳，无需每日连续治疗，除非需要快速达到较低的特立氟胺血液浓度。第11天结束时，两种方案均可成功加速消除特立氟胺，使特立氟胺的血药浓度下降98%以上。如患者对特立氟胺片治疗有效，采用加速消除程序可能会激活疾病。

4、骨髓效应/潜在免疫抑制/感染：

（1）骨髓效应：安慰剂对照试验中，接受7mg和14mg特立氟胺片治疗的患者，相对于基线，白细胞（WBC）计数大约平均减少15%（主要是中性粒细胞和淋巴细胞），血小板计数大约平均减少10%。WBC平均计数的减少出现在前6周，在整个研究期间WBC计数持续较低。安慰剂对照研究中，接受7mg和14mg特立氟胺片治疗的患者中，分别有12%和16%的患者中性粒细胞计数<1.5*109/L，而安慰剂组该比例为7%；接受7mg和14mg特立氟胺片治疗的患者中，分别10%和12%的患者的淋巴细胞计数<0.8*109/L，而安慰剂组该比例为6%。在特立氟胺片的上市前研究中，未报告过严重的全血细胞减少症病例，但在来氟米特的上市后研究中，有极个别的全血细胞减少症和粒细胞缺乏症病例报告。推测特立氟胺片可能存在类似风险（见【药代动力学】）。据报告有上市后接受特立氟胺片治疗发生血小板减少症的病例，包括血小板计数小于50,000/mm3的罕见病例。开始接受特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的全血细胞计数（CBC）。应根据骨髓抑制的体征和症状做进一步监测。

（2）感染风险/结核病筛查：急性活动性或慢性感染患者在感染控制前不宜开始治疗。如果患者出现严重感染，应考虑暂停特立氟胺片治疗或使用加速消除程序。重新开始治疗前需重新评估获益和风险。应告知正在接受特立氟胺片的患者，及时向医师报告感染症状。不建议罹患重度免疫缺陷、骨髓疾病或重度非控制感染的患者使用特立氟胺片。类似特立氟胺片的药物可能具有潜在免疫抑制性，会导致患者易受感染，包括机会性感染。在特立氟胺片的安慰剂对照研究中，与安慰剂组（2.2%）相比，特立氟胺片7mg（2.2%）或14mg（2.7%）组的严重感染风险总体并未升高。但是，1例服用特立氟胺片14mg达1.7年的患者出现肺炎克雷伯菌败血症致死。有报告称，在上市后研究中，接受来氟米特的患者出现过致死性感染，尤其是金罗维氏肺孢子虫肺炎与曲霉病。这些报告多数因为伴随免疫抑制剂治疗和/或导致了患者易受感染的共患疾病（除类风湿疾病外）而无法明确诱因。在使用特立氟胺片开展的临床研究中，曾观察到巨细胞病毒性肝炎的再激活。使用特立氟胺片进行的临床研究中，已观察到结核病病例。开始接受特立氟胺片治疗前，通过结核菌素皮肤试验或血液试验筛查罹患潜伏性结核病感染的患者。尚未在结核病筛查结果呈阳性的患者中研究特立氟胺片，潜伏性结核病感染个体服用特立氟胺片的安全性不明。结核病筛查结果呈阳性的患者在接受特立氟胺片治疗前应按照标准医学实践接受治疗。疫苗接种：尚无关于活疫苗接种患者服用特立氟胺片的疗效和安全性的临床数据。然而，建议不要接种活疫苗。如果想在停用特立氟胺片后接种活疫苗，应考虑到特立氟胺片的半衰期较长。

（3）恶性疾病：当使用一些免疫抑制性药物时，会增加罹患恶性疾病，尤其是淋巴增生性疾病的风险。特立氟胺片可潜在诱发免疫抑制反应。在特立氟胺片的临床试验中，无恶性疾病和淋巴增生性疾病的发病率明显升高的报告，但是还需要大型长期研究确定特立氟胺片是否会导致恶性疾病和淋巴增生性疾病的发病率升高。

5、超敏反应和严重皮肤反应：

特立氟胺片可引起全身性过敏反应和重度过敏反应（见【禁忌】）。体征和症状包括呼吸困难、荨麻疹和血管性水肿（包括嘴唇、眼睛、喉咙和舌头）。曾有特立氟胺片严重皮肤反应病例的报告，包括史蒂文生-约翰逊综合征（SJS）病例和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的致命病例。在接受母体化合物来氟米特治疗的患者中，也曾报告过非常罕见的药物反应性嗜酸性粒细胞增多和系统性症状（DRESS）病例。应告知患者全身性过敏反应和血管性水肿的体征和症状以及可能是严重皮肤反应信号的体征和症状。告知患者与其他器官系统受累（例如皮疹、淋巴结病或肝功能异常）有关的发烧可能与药物有关。如出现这些体征和症状，指导患者停用特立氟胺片，并立即寻求医疗护理。除非反应显然与药物不相关，否则停用特立氟胺片，并立即开始加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序）。在这种情况下，患者不应重新暴露于特立氟胺（见【禁忌】）。

6、周围神经病变：

安慰剂对照研究中，服用特立氟胺片的患者比服用安慰剂的患者周围神经病变的发病更多，包括多神经和单一神经病变（例如腕管综合征）。经神经传导检查确认的周围神经病变的发生率在7mg和14mg特立氟胺片组分别为1.4%（13例患者）和1.9%（17例患者），而安慰剂组为0.4%（4例患者）。0.7%（8例患者）的确认患有周围神经病变的患者终止治疗（3例患者接受7mg特立氟胺片，5例患者接受14mg特立氟胺片）。其中5例患者在治疗终止后恢复。不是所有的周围神经病变病例在继续用药下仍能缓解。在接受来氟米特治疗的患者中也曾发生周围神经病变。年龄超过60岁、伴随使用神经毒性药物以及罹患糖尿病都会增加周围神经病变的风险。如果服用特立氟胺片的患者出现周围神经病变症状，例如双侧麻木或手、脚麻木或刺痛感，应考虑停用特立氟胺片并采用加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序）。

7、血压升高：

安慰剂对照研究中，服用7mg和14mg特立氟胺片的患者其收缩压自基线至研究结束的平均变化分别为+2.3mmHg和+2.7mmHg，安慰剂组为-0.6mmHg。服用7mg和14mg特立氟胺片的患者其舒张压自基线的变化分别+1.4mmHg和+1.9mmHg，安慰剂组为-0.3mmHg。服用7mg和14mg特立氟胺片的患者中分别有3.1%和4.3%的患者发生了高血压这一不良事件，安慰剂组为1.8%。在开始接受特立氟胺片治疗前检查血压，此后定期检查。接受特立氟胺片治疗期间应妥善处理血压升高情况。

8、对呼吸系统的影响：

曾有在上市后服用特立氟胺片发生间质性肺病（包括急性间质性肺炎）的报告。接受来氟米特治疗期间，曾有间质性肺病和间质性肺病恶化的报告。间质性肺病可能会致死，治疗过程中可能在任何时间出现急性间质性肺病，并且临床表现不尽相同。新发肺部症状或恶化症状，例如咳嗽、呼吸困难，伴有或不伴有相关发热，都可能作为终止药物治疗的考量之一，并需酌情做进一步检查。如果必须停药，应考虑开始加速消除程序（见【注意事项】加速消除程序）。

9、与免疫抑制或免疫调节疗法的伴随用药：

尚未对与抗肿瘤药或免疫抑制疗法联用治疗多发性硬化症进行评估。在安全性研究中，特立氟胺片与其他免疫调节疗法伴随使用长达1年（干扰素β，醋酸格拉替雷），并未发现任何特殊安全性考量。采用联合疗法治疗多发性硬化症的长期安全性尚未明确。在任何情况下，当决定放弃特立氟胺片而改用其他已知具有血液抑制潜在性的药物时，必须谨慎监测其血液学毒性，因为两种化合物的系统暴露可能出现重叠。采用加速消除程序可以降低此类风险，但如患者已经对特立氟胺片治疗产生疗效的话，可能会导致疾病激活（见【注意事项】加速消除程序）。

10、孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇：

（1）妊娠暴露登记：妊娠暴露登记可以监测孕期暴露于特立氟胺的女性的妊娠结果。

（2）风险摘要：动物研究数据提示存在特立氟胺对胎儿的潜在危害，孕妇及未采取有效避孕措施的育龄女性禁用特立氟胺。目前，尚无可使用的人类研究数据报告孕期使用特立氟胺是否存在与药物相关的风险。在大鼠和兔子的动物生殖研究中，在器官形成期间，低于最大人用推荐剂量（MHRD）14mg/日的血浆暴露（AUC）时，特立氟胺口服给药可引起致畸和胚胎死亡（见【药理毒理】）。在美国普通人群中，临床上认可的妊娠中的重大出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2%-4%和15%-20%。尚不明确适应症人群中的重大出生缺陷和流产的背景风险。

（3）临床考虑：准备怀孕的女性应停用特立氟胺，并进行加速消除程序，以便将特立氟胺的血浆浓度降至0.02mg/L（0.02mcg/mL）以下。在证实特立氟胺的血浆浓度低于0.02mg/L（0.02mcg/mL）前，应采取有效的避孕措施（见【注意事项】加速消除程序）。预计特立氟胺的人血浆浓度低于0.02mg/L（0.02mcg/mL）时，胚胎-胎儿的风险最小（见【禁忌】和【注意事项】加速消除程序）。如果患者在服用特立氟胺时怀孕，应停止使用特立氟胺治疗，并告知患者对胎儿的潜在风险，执行药物加速消除程序，以达到血药浓度小于0.02mg/L（0.02mcg/mL）（见【注意事项】加速消除程序和【药代动力学】）。请将患者转诊至最好有生殖毒性经验的产科医生/妇科医生，以便进行进一步的评估和咨询（见【注意事项】致畸性和加速消除程序）。使用人用推荐剂量时，特立氟胺和来氟米特产生的特立氟胺血药浓度类似。

哺乳：

风险摘要：尚不明确本品是否分泌入人乳中。单次口服给予大鼠特立氟胺后，在大鼠乳汁中检测到特立氟胺。应同时考虑母乳喂养的发育和健康益处、母亲对特立氟胺的临床需求以及特立氟胺或母亲基础性病情对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

具备生育能力的女性和男性：

（1）妊娠检测：育龄女性开始使用特立氟胺治疗之前应排除怀孕可能。如在治疗期间发生怀孕或怀疑怀孕，建议女性患者立即通知医务人员（见【注意事项】致畸性、加速消除程序及【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇）。

（2）避孕：

女性：育龄女性在服用特立氟胺片时应使用有效的避孕措施。如停止使用特立氟胺片，应继续使用避孕措施，直至证实特立氟胺血浆浓度低于0.02mg/L（0.02mcg/mL）。准备怀孕的育龄女性应进行加速消除程序。应使用有效的避孕措施，直至证实特立氟胺的血浆浓度低于0.02mg/L（0.02mcg/mL）（见【注意事项】加速消除程序）。

男性：在人类精液中检测到特立氟胺。尚未专门对雄性介导的胎儿毒性风险评估进行动物研究。为了尽可能减少任何可能的风险，尚不准备生育的男性及其女性伴侣应采取有效的避孕措施。准备生育的男性应停止使用特立氟胺，或者进行加速消除程序，或者等到证实特立氟胺的血浆浓度小于0.02mg/L（0.02mcg/mL）（见【注意事项】加速消除程序）。

（3）不孕不育：特立氟胺给药对雄性大鼠的生育能力没有负面影响。但观察到附睾精子计数减少（见【药理毒理】）。特立氟胺片对人类生殖能力的影响尚无评估。

11、儿童用药：尚未明确儿童患者用药的安全性和有效性。

12、老年用药：特立氟胺片的临床研究中未纳入65岁以上老人。

13、肝肾损伤患者用药：

（1）肝损伤：轻度和中度肝损伤患者无需调整剂量。尚未在重度肝损伤患者中评估特立氟胺的药代动力学。重度肝损伤患者禁用特立氟胺。（见【禁忌】、【注意事项】加速清除程序和【药代动力学】）

（2）肾损伤：轻度、中度和重度肾损伤患者均无需调整剂量（见【药代动力学】）。

14、药物过量：

尚无关于人类特立氟胺用药过量或中毒的经验。健康受试者每日服用特立氟胺70mg最长达14天时，耐受性良好。如果出现具有临床意义的用药过量或毒性，推荐服用考来烯胺或活性炭，以便加速消除（见【禁忌】和【注意事项】加速清除程序）