甲磺酸伊马替尼

本品适用于以下：

1、用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期。

2、用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。

3、联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者。

4、用于治疗复发难治的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者。

5、用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：

（1）用于治疗嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。

（2）用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。

（3）用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816Vc-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者。

（4）用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。

（5）用于Kit（CD117）阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

2、甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小。

3、通常成人每日一次，每次400mg或600mg，日服用量800mg即400mg剂量每天2次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。

4、不能吞咽胶囊（或药片）的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物（药片）分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见【孕妇及哺乳期妇女用药】），接触打开的胶囊后应立即洗手。

5、只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

伊马替尼在人体临床使用中的总体安全性特征通过伊马替尼超过12年的使用经验进行了总结描述。在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。最常报告的不良事件（>10%）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2%-5％的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。

1、很常见不良反应（发生率≥1/10）：

（1）全身性异常：体液潴留、水肿（56％）、疲劳（15%）。

（2）血液与淋巴系统异常：中性粒细胞减少（14％）、血小板减少（14％）和贫血（11％）。

（3）神经系统异常：头痛（11％）。

（4）消化系统异常：恶心（51％）、呕吐（25％）、腹泻（25％）、消化不良（13％）、腹痛（14%）。

（5）皮肤和皮下组织异常：眶周水肿（32%）、皮炎/湿疹/皮疹（26%）。

（6）骨骼肌、结缔组织和骨异常：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36%）、骨骼肌肉痛包括肌痛（14%）、关节痛、骨痛。

（7）检查异常：体重增加。

2、常见不良反应（发生率≥1/100，<1/10）：

（1）全身性异常：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战。

（2）血液与淋巴系统异常：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少。

（3）代谢和营养失衡：食欲不振。

（4）精神异常：失眠。

（5）神经系统异常：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退。

（5）眼部异常：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜出血、眼干。

（6）血管异常：潮红、出血。

（7）呼吸道、胸和纵隔异常：鼻衄、呼吸困难、咳嗽。

（8）消化系统异常：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口干、胃炎。

（9）肝胆系统异常：肝酶升高。

（10）皮肤和皮下组织异常：颜面浮肿、瘙痒、红斑、皮肤干燥、脱发、盗汗、光过敏反应。

（11）骨骼肌、结缔组织和骨异常：关节肿胀。

（12）检查异常：体重减轻。

3、GIST的辅助治疗：最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名（17%）和11名（3%）因为不良反应停药。停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱（恶心、呕吐、腹胀和腹泻）、疲劳、低血红蛋白和皮疹。

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

1、已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应．大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

2、甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2-3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】）。

3、开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。（见【用法用量】，【不良反应】和【药代动力学】）。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加。肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行风险-效益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼（见【用法用量】）。应谨记GIST患者可能有肝转移，从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝衰竭。尽管准确的死因目前尚不知，同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎（见【药物相互作用】）。

4、伊马替尼与大剂量化疗药合用时，已观察到一过性的肝毒性，患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时，可能引起肝功能不全．要注意监测肝功（见【不良反应】）。

5、同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂（见【药物相互作用】）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。

6、大约有2．5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留（胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿），因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿。

7、水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰患者（按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～IV级）临床应用甲磺酸伊马替尼的经验，对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用（见【不良反应】）。

8、已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）伴有心脏损害的患者，出现心源性休克/左心室功能紊乱与使用伊马替尼有关。据报道，可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增生性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。因此应考虑对HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒细胞引起SM的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常，应预防性的使用全身类固醇治疗（1-2㎎/kg）1-2周，并同时使用伊马替尼进行治疗。

9、在GIST临床试验中，报告有8例患者（5.4%）出现胃肠道出血和4例患者（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测患者的胃肠道症状。

10、实验室检查：

（1）本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的CML患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期，与CML慢性期患者相比，加速期CML或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量，见【用法用量】。

（2）接受本品治疗的患者应定期监测肝功能（转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶）。见【用法用量】，若出现异常即应中断和/或减量。

（3）本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率（CrCL）随着年龄的增长而下降，但年龄对本品的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者，可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白（AGP）-一种伊马替尼结合蛋白--水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性，即与轻度（CrC-L：40-59ml/min）和重度（CrCL：<20ml/min）肾功能不全无相关性。然而，正如【用法用量】中所建议的，如果患者不能耐受，可降低伊马替尼的起始剂量。

（4）临床前研究表明，伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。

（5）在大鼠2年的致癌研究结果已显示在阴颈包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变，没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。

（6）在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在这类患者中应监测其TSH水平。

11、儿童和青少年：己有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测（见【不良反应】）。

12、对驾驶员和机器操纵者能力的影响：尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。

13、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：动物研究表明本药存在生殖毒性（见毒理研究的生殖毒性部分）。目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要，否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。

（2）哺乳：伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9，说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日乳汁的最大摄入量，婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约10%，但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。

14、儿童用药：3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无3岁以下儿童用药经验。

15、老年用药：与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

15、药物过量：治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对甲磺酸伊马替尼过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。

1、伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶（TK）以及下述几个TK受体的活性：Kit、通过c-Kit原癌基因编码的干细胞因子（SCF）受体、盘状结构域受体（DDR1和DDR2）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFR-α和PDGFR-β）。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。

2、伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，能选择性抑制BCR-ABL阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

3、伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

4、胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性Kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

5、有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药（从开始治疗即无效）和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，BCR-ABL酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。已观察到在服药剂量过低或未规律服药的患者中可发生耐药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。