左乙拉西坦

左乙拉西坦：

本品用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。

左乙拉西坦口服溶液：

用于成人、儿童及1个月以上婴幼儿癫痫患者部分性发作的加用治疗。

左乙拉西坦口服溶液：

1、左乙拉西坦口服溶液可以兑水稀释服用，并且服用不受食物影响。市售包装的口服溶液中配有带有刻度的口服取药器及其使用说明。每日服用剂量分2次等量服用。

2、成人（≥18岁）和青少年（12-17岁）体重50kg或以上：

（1）起始治疗剂量为每次500mg，每日2次。此剂量可以在治疗的第一天开始服用。

（2）根据临床效果及耐受性，剂量可增加至每次1500mg，每日2次。应每2-4周做一次剂量的调整，调整幅度500mg/次（即调整幅度1000mg/日）。

3、老年人（≥65岁）：根据肾功能状况，调整剂量（详见下文有关肾功能受损病人描述）。

4、儿科：医生应根据患者的年龄、体重和给药剂量选择合适的药物制剂和剂量。

（1）6-23个月的婴幼儿、2-11岁的儿童和青少年（12-17岁）体重≤50kg：

①起始治疗剂量是10mg/kg，每日2次。

②根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日2次。剂量变化应以每2周增加或减少10mg/kg，每日2次。应尽量使用最低有效剂量。儿童体重≥50kg，剂量和成人一致。

（2）6个月以上婴幼儿、儿童和青少年的推荐剂量：起始剂量10mg/kg，每日2次；最大剂量30mg/kg，每日2次。

①体重6kg1，每次60mg（0.6ml），每日2次；每次180mg（1.8ml），每日2次。

②体重10kg1，每次100mg（1ml），每日2次；每次300mg（3ml），每日2次。

③体重15kg1，每次150mg（1.5ml），每日2次；每次450mg（4.5ml），每日2次。

③体重20kg1，每次200mg（2ml），每日2次；每次600mg（6ml），每日2次。

④体重25kg，每次250mg，每日2次每次750mg，每日2次。

⑤体重50kg起2，每次500mg，每日2次每次1500mg，每日2次。

注1：≤25kg的儿童起始治疗应选用100mg/ml口服溶液。

注2：儿童和青少年体重≥50kg，剂量和成人一致。

（3）1-6个月的婴幼儿患者的推荐剂量：起始剂量7mg/kg，每日2次；最大剂量21mg/kg，每日2次。

①体重4kg，每次28mg（0.3ml），每日2次；每次84mg（0.85ml），每日2次。

②体重5kg，每次35mg（0.35ml），每日2次；每次105mg（1.05ml），每日2次。

③体重7kg，每次49mg（0.5ml），每日2次；每次147mg（1.5ml），每日2次。

注1：150ml包装规格，附有带刻度的3ml口服取药器，取药器最高可吸取至300mg的左乙拉西坦（相当于3ml），取药器的每个刻度为10mg，即0.1ml。

注2：150ml包装规格，附有带刻度的1ml口服取药器，取药器最高可吸取至100mg的左乙拉西坦（相当于5ml），取药器的每个刻度为5mg，即0.05ml。

注3：300ml包装规格，附有带刻度的10ml口服取药器，取药器最高可吸取至1000mg的左乙拉西坦（相当于10ml），取药器的每个刻度为25mg，即0.25ml。

5、肾功能损害的患者：

（1）日剂量需根据个体肾功能状况进行调整。

（2）成人肾功能损害患者，根据肾功能状况，按表中不同肌酐清除率（CLcr）ml/min调整日剂量。肌酐清除率（CLcr）ml/min通过检测血清肌酐（mg/dl）值用下述公式获得：

CLcr=[140-年龄（年）×体重（公斤）]/[72×血清肌酐值（mg/dl）]（女性患者×0.85）

CLcr根据人体体表面积BSA进行调整：

CLcr（ml/min/1.73m2）=[CLcr（ml/min）/患者BSA（m2）]×1.73

（3）成人剂量根据患者的肾功能状况进行调整：

①正常患者，肌酐清除率＞80ml/min/1.73m2，每次500-1500mg，每日2次。

②轻度异常，肌酐清除率50-79ml/min/1.73m2，每次500-1000mg，每日2次。

③重度异常，肌酐清除率30-49ml/min/1.73m2，每次250-750mg，每日2次。

④严重异常，肌酐清除率＜30ml/min/1.73m2，每次250-500mg，每日2次。

⑤正在进行透析的晚期肾病患者1，每次500-1000mg，每日1次2。

注1：第一天服用推荐负荷剂量为左乙拉西坦750mg。

注2：透析后，推荐给予250-500mg附加剂量。

（4）儿童肾功能损害病人应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。（详见说明书）

6、肝病患者：对于轻度和中度肝功能损害的患者，无需调整给药剂量。严重肝损的患者，通过肌酐清除率可能会低估肾功能损害的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2，日剂量应减半。

左乙拉西坦片：

1、给药途径：口服。需以适量的水吞服，服用不受进食影响。

2、给药方法：

（1）成人（＞18岁）和青少年（12岁-17岁）体重≥50kg：起始治疗剂量为每次500mg，每日2次。根据临床效果及耐受性，每日剂量可增加至每次1500mg，每日两次。剂量的变化应每2-4周增加或减少500mg/次，每日2次。

（2）老年人（≥65岁）根据肾功能状况，调整剂量（详见下文有关肾功能受损病人描述）。

（3）4-11岁的儿童和青少年（12-17岁）体重≤50kg起始治疗剂量是10mg/kg，每日两次。根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日两次。剂量变化应以每两周增加或减少10mg/kg，每日两次。应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重≥50kg，剂量和成人一致。

（4）青少年和儿童推荐剂量体重起始剂量：10mg/kg，每日两次最大剂量：30mg/kg，每日两次。

①15kg*：起始剂量为150mg/次，每日2次；最大剂量为450mg/次，每日2次。

②20kg：起始剂量为200mg/次，每日2次；最大剂量为600mg/次，每日2次。

③25kg：起始剂量为250mg/次，每日2次；最大剂量为750mg/次，每日2次。

④50kg：起始剂量为500mg/次，每日2次；最大剂量为1500mg/次，每日2次。

*注：20kg以下的儿童，为精确调整剂量，起始治疗应使用口服溶液。

（5）婴儿和小于4岁的儿童患者：目前尚无相关的充足的资料。

（6）肾功能受损患者：详见说明书。

（7）肝病患者：对于轻度和中度肝功能受损的病人，无需调整给药剂量。严重肝损的病人，根据肌酐清除率可能低估肾功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于70ml/min，日剂量应减半。

左乙拉西坦口服溶液：

1、成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。

2、儿童临床研究（4-16岁）表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为55.4%和40.2%，药物组未发生严重不良反应（安慰剂组1.0%）。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6%,成人18.6%）外，总的安全性和成人相仿。

3、成人和儿童不良反应的风险是具有可比性的。总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率：很常见>10%；常见1-10%；少见0.1-1%；罕见：0.01-0.1%；非常罕见＜0.01%，包括单独的报告。

4、上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。

（1）全身反应和给药部位不适：很常见乏力。

（2）神经系统不适：很常见嗜睡，常见健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤。

（3）精神心理变化：常见易激动、抑郁、情绪不稳、敌意、失眠、神经质、人格改变、思维异常。

1、成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。

2、儿童临床研究（4-16岁）表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为55.4%和40.2%，药物组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0%)。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6%，成人18.6%）外，总的安全性和成人相仿。成人和儿童不良反应的风险是具有可比性的。

3、总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率，不良反应发生频率如下归类：很常见>10%；常见1-10%；少见：0.1%-1%；罕见：0.01%-0.1%；非常罕见＜0.01%，包括单独的报告病例。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。不良反应分类发生情况如下：

（1）全身反应和给药部位异常：

很常见：衰弱/乏力。

（2）神经系统异常：

很常见：困倦。

常见：健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤、平衡失调、注意力障碍、记忆力损害。

未知：感觉异常。

（3）精神异常：

常见：易激动、抑郁、情绪不稳/心情波动、敌意/攻击、失眠、神经质/易激惹、人格改变、思维异常。

未知：行为异常、易怒、焦虑、错乱、幻觉、精神异常、自杀、自杀未遂、自杀意念。

（4）消化道异常：

常见：腹泻、消化不良、恶心、呕吐。

未知：胰腺炎。

（5）代谢和营养异常：

常见：食欲减退、体重增加，左乙拉西坦与托吡酯合用时，将提高发生厌食的风险。

未知：体重减轻。

（6）耳及迷路系统异常：

常见：眩晕。

（7）眼部异常：

常见：复视、视物模糊。

（8）骨骼和结缔组织异常：

常见：肌痛。

（9）外伤、中毒和服药过程中的并发症：

常见：意外伤害。

（10）感染和传染：

常见：感染、鼻咽炎。

（11）呼吸系统异常：

常见：咳嗽增加。

（12）皮肤和皮下组织异常变化：

常见：皮疹、湿疹、瘙痒。

未知：中毒性表皮松解症、Stevens-Johnson综合症、多形性红斑和脱发症。对于发脱发症的患者，出现过停用左乙拉西坦后病情恢复的个别案例。

（13）血液系统和淋巴系统异常变化：

常见：血小板减少。

未知：白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少（在某些病例中发现了骨髓抑制）。

1、停药：

（1）根据当前的临床实践，如需停止服用本品，建议逐渐停药。（例如：成人和体重50kg或以上的青少年每隔2到4周，每次减少500mg，每日2次；儿童应每隔两周，每次减少10mg/kg，每日2次）。

（2）临床研究中，一些患者对加用左乙拉西坦治疗有效应，可以停止原合并应用的抗癫痫药物（研究中共有69位患者其中的36位成人患者）。

2、肾功能不全：对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要剂量调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测。

3、自杀：

（1）曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。

（2）因此，应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应寻求医疗帮助。

4、儿科人群：

（1）在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。

（2）尚未对1岁以下的婴儿患者进行全面的安全性及疗效的评价。既往的临床研究中，只观察了35名小于1岁的患者及13名小于6个月的患者。

（3）在用于治疗成人及青少年特发性全面性癫痫时，左乙拉西坦并不影响失神发作的频率。

5、对驾驶和应用机器影响：目前没有研究关于服药后对机器驾驭能力和驾驶车辆能力的影响。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生嗜睡或者其他中枢神经症状。因而，对于这些需要服用药物的病人，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操纵机械。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：目前没有孕妇服用本品的资料，动物试验证明该药有一定的生殖毒性。对于人类潜在的危险目前尚不明确。如非必要，孕妇或处于育龄但不避孕的妇女请勿应用左乙拉西坦。在和用其他抗癫痫药时，怀孕期间的生理变化会影响左乙拉西坦浓度，曾有报道妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度降低。在妊娠晚期，左乙拉西坦浓度的降低更明显。应确保给予服用佐拉西坦的孕妇适当的临床指导。突然停用抗癫痫药物治疗，可能使病情恶化，进而有害于孕妇和胎儿。

（2）哺乳：动物试验表明左乙拉西坦可以从乳汁中排出，所以，不建议病人在服药同时哺乳。然而，若在哺乳期内必须服用左乙拉西坦治疗，则需慎重考虑该治疗的利益/风险与哺乳的重要性。

（3）生殖：动物研究确认对动物的生育力无影响，但尚无临床研究资料提供是否对人类的生育力有影响。

7、药物过量：

（1）症状：困倦、易激动、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷。

（2）药物过量的处理：在急性药物过量后，应采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚无左乙拉西坦的解毒剂。应采取对症治疗，也可包括血液透析。透析排除率：左乙拉西坦60%，主要代谢物74%。

1、左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癞痫药物无相关性。左乙拉西坦抗瘢痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身性发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

2、体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痛发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲和力，如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。研究发现，大鼠脑组织中存在左乙拉西坦神经元结合位点，并且具有可饱和性和立体选择性；但该结合位点尚未得到鉴定，功能也不明确。