释倍灵 普乐沙福注射液

本品与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联用，适用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者动员造血干细胞(HSC)进入外周血，以便于完成HSC采集与自体移植。

推荐的用法用量

在给药前应检查药瓶是否有颗粒物质和变色,如果有颗粒物质或者溶液变色,不得使用。

患者接受G-CSF每天1次、共给药4天后开始本品治疗。在开始每次采集前11小时进行本品给药，最多连续给药4天。

根据体重确定本品皮下注射给药的推荐剂量:

患者体重小于或等于83kg时，20mg固定剂量，或者按体重0.24mg/kg。

患者体重大于83kg时，按体重0.24 mg/kg

使用患者实际体重计算本品的给药体积。每瓶含有1.2 mL溶液，浓度20mg/mL，根据如下公式计算患者给药体积:

0.012x患者实际体重(kg) =给药体积(mL)

在普乐沙福首次给药前1周内称量体重,用于计算普乐沙福给药剂量。在临床研究中，最高根据患者理想体重的175％计算普乐沙福剂量。未研究体重超过患者理想体重的175％中普乐沙福的剂量和治疗情况。使用以下公式确定理想体重:

男(kg): 50 2.3X ((身高(cm) X0.394) -60); 女(kg): 45.5 2.3X ((身高(cm) X0.394) -60)。

根据暴露量随体重增加而增加，本品剂量不得超过40mg/天。推荐的伴随用药

在开始首次本品给药前连续4天以及每天进行采集前，每天上午给予G-CSF10μg/kg。

肾功能不全患者的用药

在中度和重度肾功能不全患者中(估算的肌酐清除率(CLcR)小于或等于50mL/min),.根据体重降低三分之一的本品剂量，见表1。如果CLcRS小于或等于50 mL/min,剂量不得超过27mg/天，因为mg/kg基础计算的剂量导致普乐沙福暴露随体重增加而增加。(参见[药代动力学)如果将使用剂量降低三分之-，全身药物暴露在中度和重度肾功能不全患者与正常肾功能患者中相似。(参见[药代动力学))。

男性

肌酐清除率(mL/min) =体重(kg) x (140-年龄(岁))除以（72x血清肌酐(mg/dL)）

女性:

肌酐清除率(mL/min) = 0.85x 男性计算数值

尚无足够信息推荐透析患者的用药剂量。

儿童患者

儿童患者使用经验有限。尚未确立18岁以下儿童使用本品的安全性和有效

性。

老年患者(>65岁)

肾功能正常的老年患者无需调整剂量。肌酐清除率≤50mL/min老年患者建议调整剂量(见上文肾功能不全)。一般来说，因为肾功能减弱发生率随年龄增加而增高，所以应谨慎选择老年患者的给药剂量。

本说明书所描述的不良反应来自临床试验和上市后报告。由于临床研究是在各种不同条件下进行的,在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较,也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

以下严重不良反应将在本说明书注意事项讨论:

●过敏性休克和过敏反应

●白血病患者的潜在肿瘤细胞动员作用

●循环白细胞增加和 血小板计数降低

●潜在的肿瘤细胞动员作用

●脾肿大

1.临床试验经验

国外临床研究中不良反应的总结

本品与G-CSF联用的患者中报告的最常见不良反应(大于或等于10％) (不考虑因果关系),并且HSC动员和采集期间本品给药患者发生率大于安慰剂给药患者的不良反应包括腹泻、恶心、疲乏、注射部位反应、头痛、关节痛、头晕和呕吐。

从2项安慰剂对照随机III期研究(301例患者)和10项非对照II期研究(242例患者)中获得本品与G-CSF联用的安全性数据。患者主要通过每日皮下注射0.24 mg/kg普乐沙福进行治疗。在这些研究中普乐沙福的中位暴露时间为2天(范围为1-~7天)。

在非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)患者的2项随机对照研究中，在本品和G-CSF组中共有301例患者接受治疗，安慰剂和G-CSF治疗组中包含292例患者。在开始首次本品0.24mg/kg 皮下注射或安慰剂给药前4天以及每天进行造血干细胞采集之前，每天上午对患者给予G-CSF 10ug/kg。接受本品给药的25％患者中发生(不考虑因果关系)，并且造细胞干动员和采集期间本品给药患者发生率大于安慰剂给药患者的不良反应。

在随机对照研究中，34％的NHL和MM患者在本品皮下注射部位可见轻度到中度注射部位反应。这些反应包括红班、血肿、出血、硬结、炎症、刺激、疼痛、感觉异常、瘙痒、皮疹、肿胀和荨麻疹。

少于1％的患者在本品给药后30min内可见轻度到中度过敏反应，包括1种或多种如下反应:荨麻疹(n=2)、眶周肿胀(n=2)、呼吸困难(n=1)或缺氧(n=1)。通过治疗(例如抗组胺药、皮质激素、补水或补充氧气)可以缓解症状或症状自然缓解。

皮下注射后可发生血管迷走神经反应、直立性低血压和/或晕厥。在本品肿瘤和健康志愿者研究中，少于1％的受试者在皮下注射本品(剂量小于或等于0.24 mg/kg)后发生血管迷走神经反应。大部分事件发生在本品给药后1小时内。由于可能出现这些反应，应采取适当的预防措施。

在随机对照研究中HSC动员和采集期间<5％患者中发生，但报告与本品相关的其他不良反应包括腹痛、多汗、腹胀、口干、红斑、胃部不适、乏力、口腔感觉减退、便秘、消化不良和肌肉骨骼疼痛。

白细胞增多:在临床试验中，在7％本品给药患者和1％安慰剂给药患者中在HSC采集前日或者当天观察到白细胞计数达到100000/uL或更高。未见白细胞淤滞的并发症或者临床症状。

中国临床研究中不良反应的总结

在中国NHL患者中开展的II期临床研究(EFC12482) 中，有51名患者实际暴露于本品和G-CSF治疗，另49名患者接受了安慰剂和G-CSF治疗。表3列出了在从第4天G-CSF动员到最后-次HSC采集后24小时内，普乐沙福组发生率21％，且发生率高于对照组，并认为与本品相关的不良反应。

2.上市后经验

除临床试验中报告的不良反应外，在本品上市后报告了如下不良反应。由于这些不良反应来白不确定规模的人群的自发报告,所以不可能始终可靠地估算反应发生率或者确定药物暴露的因果关系。

血液及淋巴系统疾病:脾肿大和脾破裂

免疫系统疾病:过敏反应，包括过敏性休克

精神病类:异常做梦和噩梦

对本品任何成分过敏者禁用。

1.过敏性休克和过敏反应

在接受本品给药的患者中发生的严重过敏反应，包括速发型过敏反应，其中一些威胁生命伴有临床显著的低血压和休克(参见不良反应)。在本品给药期间和给药后至少30分钟，应观察患者发生过敏反应的迹象和症状，直到每次给药结束后达到临床稳定。仅在有可立即治疗过敏反应和其他超敏反应的人员和治疗手段的条件下进行本品给药。

在临床研究中,少于1％患者在本品给药后30分钟内可见轻度或中度过敏反应(参见[不良反应))。

2.白血病患者的肿瘤细胞动员作用

为动员HSC,普乐沙福可能引起白血病细胞的动员和采集物的后续污染。因此，不建议将普乐沙福用于白血病患者的HSC动员和采集。

3.血液学影响

白细胞增多

本品与G-CSF合用时可增加循环白细胞计数和HSC计数。在本品治疗期间应监测白细胞计数。对于外周f中性粒细胞计数高于50X10/L的患者，应用根据临床状况决定是否使用本品。

血小板减少

在接受本品给药的患者中观察到血小板减少。应对接受本品给药和进行HSC采集的所有思者进行血小板计数监测。

4.潜在的肿瘤细胞动员作用

当本品与G-CSF联合用于HSC动员时，肿瘤细胞可能从骨髓中释放出来，随后被收集在白细胞分离产物中。尚未充分研究可能回输肿瘤细胞的影响。

5.脾肿大和脾破裂

大鼠延长给药研究(2至4周)每天1次皮下给予高于人体推荐剂量(根据体表面积计算)约4倍的普乐沙福后，观察到与髓外造血相关的绝对和相对脾脏重量增加。尚未在临床研究中具体评估普乐沙福对患者脾脏大小的影响。在接受本品和生长因子G-CSF联合给药之后有脾肿大和脾破裂的报告。在接受本品和G-CSF联用给药时发生左上腹痛和/或肩胛痛或肩痛的患者应进行脾脏完整性评估。

6.胚胎~胎儿毒性

妊娠女性使用本品时可能危害胎儿。在动物中普乐沙福具有致畸作用。没有妊娠女性使用本品的充分和良好对照研究。建议育龄女性在本品给药期间有效避孕。如果妊娠期间使用该药品，或者患者在使用该药品期间发生妊娠，应告知患者对胎儿的潜在危害。(参见（孕妇及哺乳期妇女用药））

7.QT/QTc延长

单次给药剂量达0.40 mg/kg时未见本品的QT/QTc延长作用。在随机、双盲、交叉研究中，48 例受试者单次皮下注射普乐沙福(0.24 mg/kg和0.40 mg/kg)和安慰剂。0.40 mg/kg本品的峰浓度约为0.24 mg/kg单次皮下给药剂量后峰浓度的1.8倍。

8.对驾驶和操作机器能力的影响

本品可能影响驾驶和操作机器能力。部分患者出现眩晕.疲乏或血管迷走神经反应;因此，驾驶和操作机器时应谨慎。

普乐沙福是一种趋化因子受体CXCR4抑制剂,阻断CXCR4与同源配体(基质细胞衍生因子-1a，SDF-1a )的结合。研究认为，SDF-1a 和CXCR4在人HSCs定向移动并归巢到骨髓的过程中发挥作用。一旦进入骨髓，干细胞CXCR4直接通过SDF-1 a或通过诱导其他粘附因子，帮助这些细胞错定在骨髓基质中。普乐沙福引起小鼠、犬、人白细胞增多和循环系统中的造血祖细胞数升高。在犬移植模型中，普乐沙福动员的CD34 细胞具有植入能力和长达年的再生能力。