二甲双胍马来酸罗格列酮片

1、在饮食控制和运动的基础上，本品适用于目前正在使用罗格列酮和二甲双胍联合治疗的患者或单用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者的血糖改善。

2、2型糖尿病的治疗应包括饮食控制。限制热量、减轻体重和运动是正确治疗糖尿病的基本措施，因为这些措施有助于改善胰岛素敏感性。不仅对2型糖尿病的初次治疗而且对维持药物治疗的疗效均有重要作用。在2型糖尿病初始治疗或口服抗糖尿病药物增加药物剂量以前，应当查明血糖控制不佳的继发原因（如感染等），并给予适当治疗。

1、本品的剂量选择应依据患者目前罗格列酮和/或二甲双胍的使用剂量。

2、下列关于罗格列酮或二甲双胍单药治疗控制不佳的患者，使用本品的推荐剂量是根据罗格列酮和二甲双胍联合治疗的临床实践经验提出的。

3、本品抗糖尿病治疗的剂量应当根据个体化疗效和耐受性来确定，但不应超过推荐的每日最大剂量8mg/2000mg。

4、本品应分次和食物一起服用，逐渐加量。这样可以减少胃肠道酎作用（主要是二甲双胍引起的副作用），便于确定每个患者的最小有效剂量。

5、应当给予充足的时间评价疗效。应使用空腹血浆血糖（FPG）作为判断本品疗效的指标。当二甲双胍剂量增加以后，经过1-2周观察如果控制效果不佳，可以考虑增加剂量。当罗格列酮剂量增加以后，建议观察疗效8-12周，如果疗效不佳，建议递增用药剂量。

6、推荐用药剂量：

（1）二甲双胍单药治疗控制不佳的患者：一般本品的起始剂量为4mg罗格列酮（每日总剂量）+现用的二甲双胍剂量（详见说明书）。

（2）罗格列酮单药治疗控制不佳的患者：一般本品的起始剂量为1000mg二甲双胍（每日总剂量）+现用的罗格列酮剂量（详见说明书）。

7、从罗格列酮和二甲双胍联合治疗转用本品：通常本品的起始剂量为已用的罗格列酮剂量和二甲双胍剂量。

8、如果需要加强血糖控制：本品的每日剂量可按需要增加罗格列酮4mg和/或二甲双胍500mg，推荐的每日最大剂量为8mg/2000mg。尚未对先前用过其他口服降糖药治疗的患者转用本品安全性和有效性进行特殊研究。2型糖尿病治疗方案的任何改变都应慎重，并应对血糖控制进行适当的监测。

9、符殊人群：

（1）本品不宜用于孕妇和儿童。选择老年患者使用本品的初始剂量和维持量都应较为保守，因为该人群可能伴有肾功能减退。任何剂量调整都应基于对患者肾功能密切监测的结果。一般情况下，老年人、体质虚弱者和营养不良的患者不应递增至本品的最大剂量。肾功能的监测是必须的（特别是老年患者），这样有助于预防与二甲双胍治疗相关的乳酸酸中毒（参见【警告】）。

（2）所有患者在开始服用本品前都应检测肝脏转氨酶，服药后亦应根据医生医嘱定期复查肝酶。如果患者有活动性肝脏疾病或血清转氨酶升高（ALT大于正常上限的2.5倍）时，则不宜开始用本品（参见【注意事项】中的“肝脏反应”和【药理毒理】中的“肝损害”）。

1、在为期26周的临床对照试验中，马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍2.5g/日联合治疗中所报告的有关不良事件发生率和类型见表2，表中亦包含罗格列酮和二甲双胍单用于临床试验中时报告的不良事件（详见说明书）。

2、罗格列酮和最大剂量二甲双胍联合治疗，患者低血糖的发生率比单用罗格列酮或单用二甲双胍治疗时的发生率高。患者低血糖的发生率在双盲研究中，罗格列酮与最大剂量二甲双胍组为3.0%）。二甲双胍组为1.3%，罗格列酮组为0.6%，安慰剂组为0.2%。

3、少数使用罗格列酮治疗的患者可能出现贫血和水肿等不良事件。总体上，这些事件的严重程度一般为轻中度，通常不需要停止罗格列酮治疗。患者水肿的发生率在罗格列酮治疗组为4.8%，安慰剂组为1.3%，二甲双胍组为2.2%，罗格列酮与最大剂量二甲双胍组为4.4%。总体上看，罗格列酮与二甲双胍联合治疗所发生不良事件的类型与单用罗格列酮发生的不良事件类型相似。罗格列酮与二甲双胍联合治疗的贫血发生率为7.1%，高于罗格列酮单药治疗。二甲双胍联合治疗临床试验中，患者在治疗前的血红蛋白/红细胞压积水平较低，可能是造成这些研究中贫血发生率较高的原因（参见【不良反应】中“实验室检查异常，血液系统”）。

4、上市后经验：

（1）除已报告的来自于临床试验的不良反应以外，尚有如下关于本品上市后的或与单组分相关的不良事件的描述。由于此类事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此无法准确地评估其发生频率或建立与药物暴露之间的因果关系。

（2）上市后的经验显示，已有报告接受噻唑烷二酮类药物治疗的患者发生严重不良反应（伴有/或不伴有致死结果），可能与容积增加（如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液）有关（详见【警告】中罗格列酮部分）。罕见发生皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应和Stevens-Johnson综合症的报告。

（3）收到本品应用中新发生或加重糖尿病性黄斑水肿，伴有视力下降的上市后报告（参见【注意事项】，罗格列酮，黄斑水肿）。

5、实验室检查异常：

（1）血液学：马来酸罗格列酮可导致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1g/dL和3.3%）。单用马来酸罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用组患者的贫血发生率较高，可能与治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。马来酸罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与马来酸罗格列酮可增加血容量相关。

（2）在为期29周的盐酸二甲趿胍对照试验中，先前血清维生素B12正常的患者经过治疗后，约7%的患者血清维生素B12降低到正常水平以下，但没有临床症状。这可能与二甲双胍通过维生素B12-内源因子复合物干扰维生素B12的吸收有关，但非常罕见发生贫血。停用二甲双胍或补充维生素B12后可以迅速恢复。

（3）血脂：服用马来酸罗格列酮后，可观察到血脂指标发生的改变（参见“临床研究”）。

血清转氨酶：在多项临床试验中，共有4598例患者接受了马来酸罗格列酮治疗，暴露量约为3600病人年，无药物诱导肝毒性或ALT水平升高的证据。

（4）在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：罗格列酮组0.2%、安慰剂组0.2%和阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为：罗格列酮组0.3%、安慰剂组0.9%和阳性对照组1%。

（5）在临床应用（包括长期开放临床试验）中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.35/100病人年、安慰剂组0.59/100病人年和阳性对照组0.78/100病人年。

（6）本品单用较二甲双胍或格列苯脲单用骨折常见。服用本品女性患者骨折大多数发生在上臂、手和足（参见【注意事项】）。

（7）马来酸罗格列酮上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。在马来酸罗格列酮上市后临床应用中，有肝炎和肝脏转氨酶超过正常上限3倍或以上的报告【参见【注意事项】】中的“肝脏反应”）。

1、NYHA分级为Ⅲ或IV级的患者禁用本品（参见【警告】）。

2、本品禁用于肾脏疾病或肾功能不全（如，血清肌酐水平≥1.5mg/dL[男]，≥1.4mg/dL[女]，或肌酐清除率异常）的患者。这些异常也可能继发于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症等（见【警告】和【注意事项】）。

3、本品禁用于已知对马来酸罗格列酮或盐酸二甲双胍药物过敏的患者。

4、本品禁用于急性或慢性代谢性酸中毒的患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应当用胰岛素治疗。

5、接受放射学检查需用血管内碘化造影剂时，应当暂时停用本品，因为这种造影剂可引起急性肾功能改变（见【注意事项】）。

总原则：

1、盐酸二甲双胍：

（1）肾功能监测：二甲双胍大部分经肾脏排泄，随着肾功能损害的加重，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的危险性升高。因此，血清肌酐水平高于其所在年龄组正常上限的患者不宜用本品。因为随着年龄老化，肾功能逐渐减退，高龄患者使用本品应从小剂量开始，逐渐加量，应当采用控制血糖的最小有效剂量。在老年人中，特别是≥80岁的患者，应当常规监测肾功能，一般不宜将本品中的二甲双胍递增到最大剂量（2g）（参见“警告”“用法用量”）。

（2）在开始用本品治疗之前应当检查肾功能，用药后至少应每年检测1次，以评估和确定肾功能是否正常。对可能发生肾功能障碍的患者．肾功能的监测频度应予以增加，如果出现肾脏损害应当停用本品。

（3）可能影响肾功能或影响二甲双胍清除的合并用药。可能影响肾功能或引起血流动力学明显改变，或可能干扰二甲双胍清除的合并用药，例如通过肾小管分泌排泄的阳离子药物（参见“注意事项”，“药物相互作用”），这些药物应当慎用。

（4）需要血管内注射碘化造影剂的放射学检查（如，静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影和造影剂加强的计算机断层扫描（CT）；血管内注射碘化物造影剂可引起肾功能的急性改变，与二甲双胍治疗患者发生乳酸酸中毒有关（参见“禁忌”）。因此，准备做此类检查的患者在检查前或检查过程中应当暂时停用本品，术后48小时内也不宜用本品，在重新检查肾功能结果正常的情况下，再恢复用药。

（5）缺氧状态：无论什么原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他造成缺氧的疾病都可能引起乳酸酸中毒，也可能引起肾前性氮质血症。使用本品治疗的患者出现此类事件，应当立即停药。

（6）外科手术：进行任何外科手术时都应当暂时停用本品（不限制进食和饮水的小手术除外），只有在患者恢复饮食及肾功能结果评估正常时才能恢复用药。

饮酒：酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告患者用本品治疗期间不宜过量饮酒，包括短期和长期饮酒。

（7）肝功能损害：因为肝功能损害与某些病例的乳酸酸中毒有关，所以有临床或实验室肝脏疾患证据的患者一般应当避免使用本品。

（8）维生素B12水平：为期29周的盐酸二甲双胍临床试验中，约7%的患者原来正常的血清维生素B12水平降低到正常水平以下．但没有临床表现。这种维生素水平降低可能是因为通过B12-内源因子复合物干扰B12的吸收，但罕见贫血发生，并且停用二甲双胍或补充维生B12后迅速恢复。建议使用本品治疗的患者每年测定血液学指标，发现任何明显异常应当查明原因并积极处理（参见“注意事项”，“实验室检查”）。某些患者（维生素B12或钙摄取和吸收不足的患者）容易出现维生素B12水平低于正常的情况，这些患者每2-3年应当常规定血清维生素B12水平。

（9）以前得到控制的糖尿病的临床状态改变：先前使用本品制良好的2型糖尿病患者出现实验室检查异常或临床疾病（特别是诊断不明的疾病），应当立即检查明确是否有酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。检查项目包括血清电解质和酮体、血糖，必要时检查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍水平。如果发生任何一种形式的酸中毒，都必须立即停用本品，并采取适当的纠正措施（参见“警告”）。低血糖：单用二甲双胍治疗时，一般情况下不会发生低血糖，但如果热量摄入不足、高强度运动没有补足热量、同时使用其他降糖药（如磺酰脲类或胰岛素）或在饮酒等情况下也会有低血糖发生。老年人、体质虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全的患者、酒精中毒者特别容易发生低血糖。老年人以及服用β-肾上腺素能阻滞剂药物者发生的低血糖比较难以识别。

（10）血糖控制不佳：用糖尿病治疗方案治疗病情稳定的患者，如出现发热、创伤、手术等应激状况时，可能发生暂时性血糖控制不佳。这种情形下，有必要停用本品，暂时用胰岛素治疗。在急性应激状态过后，可重新使用本品治疗。

2、马来酸罗格列酮：

（1）总原则：根据罗格列酮的作用机制，必须有内源性胰岛素时，罗格列酮才能发挥作用。因此，本品不能用于1型糖尿病的治疗。

（2）低血糖：本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。水肿：本品应慎用于水肿患者。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周，平均血浆容量显著增加，与安慰剂组比较具有统计学意义。由于包括罗格列酮在内的噻唑烷二酮类可引起液体潴留，可能使充血性心力衰竭加重或引起充血性心力衰竭，所以有心衰症状的患者应慎用本品。应严密监测患者心衰的症状及体征（参见【警告】及【注意事项】）。2型糖尿病患者的临床对照试验结果显示，接受马来酸罗格列酮治疗的患者中，会出现轻到中度的水肿，并可能与剂量有关。

（3）黄斑水肿：上市后在一些服用本品或其他噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，他们的黄斑水肿得到改善。按照美国糖尿病协会的标准治疗指南，糖尿病患者应由眼科医生定期进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力症状，应该立即去眼科就诊，而不管患者的基础用药或其他体检发现如何（参见【不良反应】，上市后经验）。

（4）骨折：在一项为期4-6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗血糖控制的临床试验中，单用本品女性患者骨折发生率（9.3%，每100病人年中2.7位患者）较单用二甲双胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者）或单用格列苯脲（3.5%，每100病人年中1.3位患者）增高。单用本品女性患者骨折大多数报告发生在上臂、手和足。应考虑患者，特别是女性患者接受本品治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维护患者的骨健康。

（5）体重增加：罗格列酮单用或与其他降血糖药物联合使用时，可能观察到剂量相关的体重增加（见表3）。体重增加的机制尚不清楚，但可能与液体潴留及脂肪蓄积有关。

（6）上市后罗格列酮单用或与其他降血糖药物联合应用时，罕有体重增加过快、超过临床试验中常见的体重增加量病例报告。应监测出现以上体重增加的患者的体液潴留及血容量相关事件（如过度水肿和充血性心力衰竭）。

（7）血液系统：在所有临床对照试验中，马来酸罗格列酮单用以及与其他降血糖药物联合治疗的患者可能发生血红蛋白和红细胞压积降低（其平均降低幅度分别≤1.0g/dL和≤3.3%）。此改变主要出现于罗格列酮治疗或增加罗格列酮剂量后的前3个月。使用罗格列酮治疗的患者白细胞计数也稍有降低。上述改变可能与罗格列酮治疗后引起的血浆容量增加有关，并可能与剂量相关（参见【不良反应】中“实验室检查异常”）。

（8）排卵：罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，可能引起某些绝经期前停止排卵的妇女重新排卵。因此，这些患者用本品治疗期间发生妊娠的危险性升高（参见【注意事项】中“妊娠”）。因此，绝经期前的妇女应采取适当的避孕措施。临床研究中没有针对这种作用进行专门研究，所以其反应的发生率尚未知。虽然临床前研究中发现有激素平衡失调现象（见【药理毒理】中“致癌性、致畸性、生殖毒性”），但这一发现的临床意义尚不明确。如果发生意料外的月经功能失调，应权衡继续使用本品治疗的受益。

（9）肝脏反应：噻唑烷二酮类中的另一种药物曲格列酮与特发性肝毒性反应相关，临床应用中极罕见肝功能衰竭、肝移植和死亡的病例报告。在上市前的2型糖尿病临床对照试验中，曲格列酮治疗组与安慰剂组相比，有临床意义的肝脏转氨酶升高（ALT超过正常上限3倍）的机率增高。极罕见可逆性黄疸的病例报告。

（10）上市前的临床试验中，4598例患者使用了马来酸罗格列酮，总暴露量约3600病人年，未发现药物诱发肝毒性反应或ALT升高的迹象。上市前对照试验中，患者出现ALT升高超过正常上限3倍的发生率，使用罗格列酮治疗为0.2%，安慰剂组为0.2%，阳性对照药组为0.5%。使用罗格列酮治疗的患者出现的ALT升高是可逆的，与罗格列酮治疗没有明显的因果关系。在上市后马来酸罗格列酮的应用中，有肝炎和肝脏转氨酶升高超过正常上限3倍或以上的报告。但这些报告中致死性或非致死性肝衰竭的情况极其罕见，尚不确定因果关系。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮有相似处，曲格列酮已退出美国市场，在临床应用中与特异性肝毒性有关，且有肝衰竭、肝移植和死亡的罕见报告。在其他大规模长期对照临床试验结果和上市后安全性监测资料公布以前，建议使用本品治疗的患者定期监测肝功。所有患者在开始服用本品前都应当检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶。基线转氨酶升高（ALT超过正常上限2.5倍）的患者不宜使用本品治疗。基线时或本品治疗过程中转氨酶轻度升高（ALT水平≤正常上限2.5倍）的患者应当查明转氨酶升高的原因。转氨酶轻度升高的患者开始或者继续使用本品应当慎重，要进行密切的临床随访，包括增加监测转氨酶的频度，以确定肝脏转氨酶升高是否缓解或恶化。如果使用本品治疗的患者ALT水平升高到大于正常上限3倍，应尽早复查肝酶。若复查ALT水平仍然超过正常上限3倍，应当停用本品。

（11）尚无评价曲格列酮治疗间出现肝功能异常、肝功能障碍或黄疸的患者应用本品的安全性临床试验资料。所以服用曲格列酮期间出现黄疸的患者不宜使用本品。如果患者出现肝功能障碍的症状，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深，应当检查肝脏转氨酶。如果出现黄疸，应当停用本品。此外，如果肝脏疾病或肝功能障碍的程度较重，有发生乳酸酸中毒的可能，应停用本品。

（12）实验室检查：应当定期检测空腹血糖和糖化血红蛋白以便监测治疗效果。

（13）所有患者在开始服用本品前都应当检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶【见【注意事项】，肝脏作用及【不良反应】，实验室异常和血清转氨酶水平）。

（14）开始治疗前，要检测血常规（如血红蛋白/红细胞压积和红细胞指标）以及肾功能（血清肌酐），并定期复查，至少一年一次。在使用二甲双胍的治疗中，罕见巨幼细胞贫血，如怀疑此疾病，应当排除维生素B12缺乏症的可能性。

（15）患者须知：应告知患者使用本品治疗时潜在的利与弊，以及可选择的其他治疗方式。还应告知患者坚持饮食控制、限制体重和经常参加运动的重要性，因为这些生活方式均有助于改善胰岛素敏感性。应强调规律检查血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、肾功能和血常规的重要性。应告知患者本品虽在开始用药后1-2周起效，但要达到最佳的血糖改善效果则可能需要2-3个月。应向患者解释发生乳酸酸中毒的危险性、以及其症状和诱发因素（见【警告】和【注意事项】部分）。如果出现不明原因的过度换气、肌肉疼痛、不适、嗜睡或其他非特异的症状，应建议患者立即停用本品，并尽快就诊。使用本品任何剂量且病情稳定的患者，出现的胃肠道症状可能并非与用药有关，胃肠道症状常见于开始使用二甲双胍治疗的早期阶段。后期发生的胃肠道症状则可能是由乳酸酸中毒或其他严重疾病所致。应劝告患者使用本品治疗期间不要过度饮酒，无论是短时间内饮酒还是长期饮酒。应告知所有患者在开始服用本品前都应当检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶，如出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色加重等症状的患者应立即就诊。

（16）用本品治疗期间体重增加过快、水肿加重、出现气急或其他心衰症状的患者，应立即就诊。

（17）使用本品治疗与其他噻唑烷二酮类药物一样，可能引起某些绝经期前已停止排卵的妇女重新排卵。因此，这些患者使用本品治疗期间出现妊娠的危险性升高（参见【注意事项】中“妊娠”）。因此，建议绝经期前妇女应采取适当的避孕措施。临床研究中没有对这种反应作专门的研究，所以发生率尚未知。

3、警告：

（1）乳酸酸中毒为罕见，且严重的代谢并发症，可发生于本品治疗过程中二甲双胍蓄积的情况下。发生乳酸酸中毒时，约50%的病例可能致命。乳酸酸中毒的发生与许多病理生理状态相关联，包括糖尿病，只要有明显组织灌流不足和低氧血症就容易发生乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的特征是血乳酸水平升高（大于5mmol/L）．血液pH降低，电解质紊乱伴离子间隙增大，以及乳酸俩酮酸比例增大。如果明确二甲双胍是造成乳酸酸中毒的原因，二甲双胍的血浆水平往往大于5μg/mL。

（2）据报道，盐酸二甲双胍治疗的患者中乳酸酸中毒的报告发生率很低（约0.03例/1000病人年暴露量，约0.015例死亡/1000病人年暴露量）。报道的病例主要见于有明显肾功能不全的糖尿病患者，包括内源性肾病和肾脏灌流不足．经常见于同时有多种内外科疾病的患者，或同时使用多种药物治疗的情况。需要药物治疗的充血性心衰患者，特别是有低灌流和低氧血症危险的不稳定型心绞痛或急性充血性心衰患者，发生乳酸酸中毒的危险性升高。乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍程度和患者年龄的升高而增加。因此，服用本品的患者通过常规监测肾功能，并使用最低有效剂量进行治疗，可明显降低乳酸酸中毒的危险性。特别是对老年患者的治疗，应密切监测患者的肾功能。80岁以上的老年人很容易发生乳酸酸中毒，一般不宜用本品治疗，除非这些患者的肌酐清除率测定表明患者的肾功能没有减退。此外，当出现低氧血症、脱水和脓毒症的相关症状时，应立即停用本品。由于肝功能损害可显著限制患者清除乳酸的能力，所以有临床和实验室证据的肝脏疾患患者一般应当避免使用本品。服用本品期间，患者应当注意不能过多饮酒，无论是短期还是长期，因为酒精可增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的作用。此外，血管内使用放射造影剂或手术以前，应当暂时停用本品（见【注意事项】）。

（3）乳酸酸中毒的发病往往不明显，仅伴有非特异性症状，如全身不适、肌肉痛、呼吸窘迫、睡眠增加，以及非特异性的腹部不适。明显酸中毒的患者也可能有低体温、低血压和顽固性心动过缓。患者和医生，必须意识到这些症状的临床意义，并告诉患者当出现这些症状时应立即就诊（见【注意事项】），并停用本品直到查明原因。监测血清电解质、酮体、血糖，必要时检查血液pH，乳酸水平以及血液中的二甲双胍水平有助于查明原因。无论本品的剂量大小，患者剂量稳定后出现的胃肠道症状（即开始治疗时最常见的症状）应不会与药物相关。之后发生的胃肠道症状应当是由乳酸酸中毒或其他严重疾病引起。服用本品的患者，空腹静脉血乳酸水平高于正常上限，但低于5mmol/L时，并不能说明会发生乳酸酸中毒，亦可以用其他机制来解释，例如糖尿病或肥胖控制不佳、剧烈的体力活动或标本处理的技术问题（参见【注意事项】）。

（4）有代谢性酸中毒而无酮症酸中毒（酮尿和酮血症）时应当怀疑乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是医疗急症，必须住院治疗。服用本品的患者如果出现乳酸酸中毒，应当立即停药，并及时采取相应的支持措施。由于盐酸二甲双胍可通过透析清除（血流动力学条件良好的情况下，清除率达到170ml/分）；所以建议立即进行血液透析以纠正酸中毒，清除蓄积的二甲双胍。这种治疗往往可以立即消除症状，迅速康复（参见【禁忌】和【注意事项】）。

马来酸罗格列酮：

（1）心衰和其他心脏作用：罗格列酮和其他噻唑烷二酮类一样，单用或与其它抗糖尿病药物合用时，可引起体液潴留．而体液潴留可能加重或诱导心衰。应严密监测患者心衰的体征和症状。如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用本品。（参见【警告】）。如果发生任何心脏功能恶化，应该停止本品的治疗。

充血性心力衰竭（（NYHA分级为I级和II级）的患者接受罗格列酮治疗发生心血管事件的风险增加。224位2型糖尿病．且NYHA分级I和II级（射血分数≤45%）的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准（判定）对液体-相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院进行了盲态评估。除外定义的不良事件，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到本品治疗组有更多的心血管事件（参见表4）。

（2）NYHA分级为Ⅲ或IV级的患者禁用本品。不推荐有心衰症状的患者使用本品。未对纽约心脏协会（NYHA），心功能状态III级和IV级的患者进行马来酸罗格列酮的临床试验。此类患者不宜使用本品（见【禁忌】）。

4、驾驶和机器操作能力的影响：驾驶和机器操作能力的影响尚未知。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：妊娠期药品安全分级目录C级。

（2）无论是否存在药物暴露，所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险，对于高血糖妊娠该风险更高，但可通过良好的代谢控制来降低风险。因此，对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。多数专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。

（3）怀孕期间不应使用本品。

（4）本品及其所含成分尚未在妊娠妇女中进行对照研究，未进行本品动物的妊娠研究。下列资料来自单独应用罗格列酮或二甲双胍的研究结果。

（5）马来酸罗格列酮：早期给予怀孕大鼠罗格列酮，对着床或胚胎无影响：但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和发育迟滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/day和100mg/kg/day（分别约相当于人用本品中罗格列酮每日最大推荐剂量下AUC的20和75倍）时，未见致畸作用。大鼠给予罗格列酮3mg/kg/day时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给予罗格列酮可引起窝仔减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但发育迟滞可于青春期后恢复。本品中罗格列酮对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/day、15mg/kg/day，约为人用本品中罗格列酮每日最大推荐剂量下AUC的4倍。

（6）二甲双胍：二甲双胍剂量高达600mg/kg/day时，对大鼠和家兔无致畸作用。按单位体表面积比较，这分别相当于人用本品中二甲双胍每日最大推荐剂量2000mg所达到暴露量的2倍和6倍。胎儿药物浓度的测定表明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。

（7）分娩：尚不明确本品或其所含成分对人分娩的影响。

（8）哺乳期妇女：尚未进行本品对哺乳期妇女影响的研究。其所含成分的单独研究表明，泌乳大鼠的乳汁中可检测到与罗格列酮有关的物质和二甲双胍。但还不清楚罗格列酮和/或二甲双胍是否从乳汁中分泌。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳期妇女不宜使用本品。如果停用本品，并且仅靠饮食控制不足以控制血糖，可以考虑用胰岛素治疗。

6、儿童用药：儿童患者使用本品的安全性和有效性资料尚不明确。

7、老年用药：因为二甲双胍大部分经肾脏排泄，肾损害患者用二甲双胍发生不良反应的危险性升高，所以本品仅适用于肾功能正常的患者（参见【禁忌】、【警告】、【药理毒理】及【药代动力学】）。随着年龄老化，肾功能会逐渐减退，所以老年患者慎用本品，并应慎重选择用药剂量，同时根据对肾功能的常规密切监测调整其用药剂量。一般情况下．老年患者不应使用本品的最大剂量（参见【警告】及【用法用量】）。

1、本品是用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物，成分包括马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍。马来酸罗格列酮属于噻唑烷二酮类化合物，盐酸二甲双胍属于双胍类化合物。噻唑烷二酮类是胰岛素增敏剂，主要提高外周靶器官对葡萄糖的利用，而双胍类的作用主要是降低内源性肝糖生成。罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，可通过增强组织对胰岛素的敏感性和降低循环胰岛素水平，改善血糖控制。罗格列酮是高选择性的过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织（如肝脏、脂肪和肌肉组织）中均存在PPAR受体。罗格列酮激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素效应基因的转录进行调控。此外，PPARγ效应基因也参与脂肪酸代谢的调节。

2、胰岛素抵抗是2型糖尿病的常见致病因素。2型糖尿病动物模型（由于靶组织的胰岛素抵抗出现高血糖症和/或糖耐量降低）研究显示罗格列酮具有抗糖尿病作用。罗格列酮还可以降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖浓度。

3、动物研究显示，罗格列酮的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。罗格列酮不诱导2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。

4、盐酸二甲双胍是降血糖药物，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低其基础和餐后血浆血糖。其药理作用机制不同于其他类口服降糖药。二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用。与磺酰脲类药物不同，2型糖尿病患者和正常人服用二甲双胍后一般不出现低血糖（特殊情况除外，参见“注意事项”），且不产生高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗2型糖尿病，空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低，胰岛素分泌量保持不变。