克韦滋 阿巴卡韦拉米夫定片

本品可与其它抗逆转录病毒药联合用药，适用于治疗HIV-1感染。

1、本品应由对治疗HIV感染有经验的医师开具处方。本品可以与食物或不与食物同时服用。

2、成年患者：本品的推荐剂量为每次一片，每日一次。因为本品是一种固定剂量复方片剂，无法调整单药给药剂量，故以下情况不应使用本品：

（1）低体重：体重低于40公斤的成人或青少年患者。

（2）肾功能损害：肌酐清除率小于50ml/min的患者（参见药代动力学）。

（3）肝功能损害：肝损害患者。

3、儿童：18岁以下的儿童患者。

4、本品是一种固定剂量复方片剂，如果患者需要调整给药剂量则无法使用。在复方片剂中一种活性药物成分停止使用或进行剂量调整的情况下，可选用阿巴卡韦和拉米夫定单方制剂。在这些情况下，医师应参阅单方制剂的说明书。

在说明书中的其它部分，也对以下不良反应进行了详细的讨论：

1、严重、有时致命的过敏反应。一项研究表明，阿巴卡韦每日一次给药方法，可导致更严重的过敏反应（见注意事项）。 

2、乳酸酸中毒和重度肝肿大（见注意事项）。 

3、乙型肝炎急性恶化（见注意事项）。

4、HIV-1和丙型肝炎混合感染患者的肝代偿失调（见注意事项）。

5、免疫重建炎性综合征（见注意事项）。

6、脂肪再分布（见注意事项）。

7、心肌梗死（见注意事项）。

本品不得用于以下患者：

1、之前已证实对阿巴卡韦或对本品中的其它组成成分有过敏反应。如果已对阿巴卡韦出现过敏反应，无论HLA-B*5701状况如何，均不得再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韦的药物（见注意事项，不良反应）。 

2、肝损害（见注意事项）。

1、过敏反应：通常出现的严重致命性过敏反应是由本品和其它含有阿巴卡韦的药物所致，携带有HLA-B*5701等位基因的患者出现阿巴卡韦过敏反应的风险较高。建议在使用阿巴卡韦治疗开始前，对HLA-B*5701等位基因进行筛查，己知这种方法可以降低出现过敏反应的风险。对于HLA-B*5701状况未知或之前对阿巴卡韦耐受的患者，建议重新使用阿巴卡韦前也要进行筛查。对于HLA-B*5701阳性患者，建议不要采用含有阿巴卡韦的治疗方案进行治疗，仅可在密切的医疗监督和特定环境下，潜在获益大于风险时方可采用。HLA-B*5701阴性患者可能会对阿巴卡韦产生过敏反应，但是，这种事件的发生频率明显低于HLA-B*5701阳性患者。如果不能排除过敏反应的可能性，即使诊断有其它可能的诱发原因，无论HLA-B*5701状况如何，均应永久性停用本品。

2、过敏反应的临床治疗：如果疑似出现过敏反应，应立即停用本品。为了将及生命过敏反应的风险降至最低，建议在无法排除过敏反应时，即使出现其它可能的诊断结果（如急性发作的呼吸性疾病（如肺炎、支气管炎、咽炎或流感、胃肠炎或对其它药物过敏），需永久性停用本品。如果已经对阿巴卡韦产生过敏反应，不得重新使用本品或其它任何含阿巴卡韦的药物，因为在用药后数小时内会出现更加严重的症状，其中可能包括危及生命的低血压和死亡。在因除过敏反应症状以外的原因而中止本品的治疗后，如果再次开始使用本品或任何含有阿巴卡韦的产品时应谨慎，并仔细评价停用本品的原因，以确保患者不出现过敏反应症状。如果对患者的HLA-B*5701状况尚未明确，则建议在再次开始使用本品前对等位基因进行筛查。如果无法排除过敏反应，请勿再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韦的药物。即使不具有HLA-B*5701等位基因，但如果不能在临床治疗中排除过敏反应，则必须永久性停用阿巴卡韦，并且不能对阿巴卡韦进行再次尝试，因为这具有导致重度或甚至致死反应的潜在性。如果鉴定发现并非过敏反应症状，则可再次进行给药治疗，并继续监测过敏反应症状。患者应了解以下内容：再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韦的药物时，可能会出现过敏反应，仅可在患者或其他人能够接受到医疗救护的环境中，才可再次使用本品或给予其它任何含阿巴卡韦的药物。

3、风险因子：HLA-B*5701等位基因：研究结果显示，携带HLA-B*5701等位基因可导致出现阿巴卡韦过敏反应的风险显著增加。CNA106030（预试验-1）是一项随机、双盲研究，目的旨在评价HLAB*5701预筛查对初次接受阿巴卡韦治疗的HIV-1感染成人患者（n＝1,650）过敏反应发病率的临床效用。该研究结果显示，在对HLA-B*5701等位基因进行治疗前筛查并剔除具有等位基因的受试者后，可将阿巴卡韦临床疑似过敏反应的发病率从7.8%（66/847）降至3.4%（27/803）。根据该研究结果估算，与4%不具有HLA-B*5701等位基因的患者发生疑似过敏反应相比，61%的具有HLA-B*5701等位基因的患者将在阿巴卡韦治疗期间出现临床疑似过敏反应。建议在阿巴卡韦治疗开始前，对HLA-B*5701等位基因的携带情况进行筛查。对于HLA-B*5701状况未知或之前对阿巴卡韦耐受的患者，建议重新使用阿巴卡韦前也要进行筛查。对于HLA-B*5701阳性患者，建议不要采用含有阿巴卡韦的治疗方案进行开始治疗或重新治疗，仅可在密切的医疗监督和特定环境下，潜在获益大于风险时方可采用。皮肤斑贴试验作为一项研究工具，不适于阿巴卡韦过敏反应的临床诊断。在所有接受阿巴卡韦治疗的患者中，必须根据临床治疗决策来判定过敏反应的临床诊断结果。即使不具有HLA-B*5701等位基因，但如果不能在临床治疗中排除过敏反应，则必须永久性停用阿巴卡韦，并且不能对阿巴卡韦进行再激发试验，因为这具有导致重度或甚至致死反应的潜在性。

4、乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大在核苷类似物（包括阿巴卡韦、拉米夫定和其它抗逆转录病毒药物）单独用药或联合用药过程中，已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大（包括致死病例），此不良反应多出现在妇女中。肥胖和长期暴露核苷药物可能是风险因子，对于对肝病具有任何己知风险因子的患者，在使用本品时应特别小心；但是，对于对肝病不具有己知风险因子的患者，也曾经有报道出现过该不良反应。对于出现乳酸酸中毒或明显肝毒性（可以包括肝肿大和脂肪变性，即使在还未出现氨基转移酶明显升高的情况下）的临床症状或实验室异常的患者，应该暂停本品的治疗。

5、HIV-1和乙肝病毒混合感染患者治疗后肝炎症状加重：在接受拉米夫定治疗慢性HBV的、非HIV-1感染受试者中进行的临床研究显示，停用拉米夫定后，出现肝炎恶化的临床和实验室迹象。这些恶化症状主要表现为再次出现HBVDNA，还有血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。尽管大多数事件具有自限性，但某些病例中报告了死亡事件。在HIV-1和HBV双重感染的患者中，将含有拉米夫定的HIV-1治疗方案换用为不含有拉米夫定的治疗方案后，上市后经验中报告了相似事件。这些事件与拉米夫定治疗中止之间的因果关系尚不清楚。在中止治疗后至少数月内，应在临床和实验室随访中对患者进行密切监测。对于重新使用拉米夫定后，是否会改变治疗后肝炎恶化情况的证据尚不充足。出现耐受拉米夫定的HBV：在治疗HIV-1和HBV双重感染受试者的慢性乙型肝炎时，拉米夫定的安全性和有效性尚未确定。在对非HIV-1感染受试者给予拉米夫定治疗慢性乙型肝炎时，检测到出现了耐受拉米夫定的HBV，并导致治疗应答反应程度减小（其它信息见益平维拉米夫定片和口服液的完整处方资料）。在接受含拉米夫定抗逆转录病毒药物用药方案治疗的、同时感染乙型肝炎的HIV-1受试者中，还报告了拉米夫定耐受导致出现乙肝病毒变异体。

6、在以干扰素和利巴韦林为基础的治疗方案中的应用体外研究结果显示，利巴韦林可以降低嘧啶核苷类似物，如拉米夫定（本品的一种组成成分）的磷酸化作用。在HIV-1/HCV混合感染受试者中，当利巴韦林与拉米夫定联合治疗时，虽然未有证据显示其会出现药代动力学和药效学相互作用（如HIV-1/HCV病毒抑制作用消失），但是在HIV-1/HCV混合感染受试者中，接受抗HIV-1的抗逆转录病毒药物和α干扰素加或不加利巴韦林时，出现了肝代偿失调（其中有些病例为致命）（见药理毒理）。对于接受伴有或不伴有利巴韦林和本品的α干扰素治疗的患者，需要严密监测与治疗药物有关的毒性反应，特别是肝代偿失调，根据病情应考虑中止本品治疗。如果观察到临床毒性加重，包括肝代偿失调（如Child-Pugh＞6），可以考虑减少用药剂量或中止α干扰素、利巴韦林或同时两个药物的治疗（参见干扰素和利巴韦林的完整处方资料）。免疫重建炎性综合征在使用抗逆转录病毒药物合并用药治疗（包括本品）的患者中，已经有报道出现了免疫重建炎性综合征。在抗逆转录病毒药物联合治疗的初期，患者的免疫应答反应系统可能会对静止或残余机会性感染产生炎症反应（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫肺炎[PCP]、结核病），此时，需要给予进一步的评价和治疗。在免疫重建设置中，还出现了自身免疫性疾病（如Graves病、多肌炎和Guillain-Barré综合征），但发作时间的变异性较大，可能在治疗数月后出现。脂肪再分布在接受抗逆转录病毒药物治疗的患者中，已观察到体脂再分布/蓄积现象，包括向心性肥胖、颈背部脂肪膨大（水牛背）、外形消瘦、面部消瘦、乳房增大、和“类柯兴综合征外观”。有关这些事件的发生机制和长期后果目前还尚不清楚，因果关系尚未确定。心肌梗死在一项已公布的前瞻性、观察性流行病学研究中，探索了抗逆转录病毒疗法联合治疗患者中心肌梗死的发病率，在过去6个月内使用阿巴卡韦治疗后，可使出现心肌梗死（MI）的风险增加。一项申办者实施的临床研究汇总分析结果显示，与对照组受试者相比，阿巴卡韦治疗组受试者发生心肌梗死的风险并未过度增加。总体上，从观察队列和临床研究中得到的数据并非确定结果。作为预防措施，在开具抗逆转录病毒药物（包括阿巴卡韦）进行治疗时，应考虑到冠心病的潜在风险，并应采取一定措施使所有增强风险因素（如高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟）降至最低。与其它含有阿巴卡韦、拉米夫定和/或恩曲他滨药物的合用本品是2种核苷类似物（阿巴卡韦和拉米夫定）的固定剂量复方制剂，不应与其它含有阿巴卡韦和/或拉米夫定的药物赛进（硫酸阿巴卡韦）、益平维（拉米夫定）、双汰芝（拉米夫定和齐多夫定）片、或三协唯（硫酸阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定片）、或含恩曲他滨的药物（包括ATRIPLA）（依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯）片、EMTRIVA（恩曲他滨）胶囊和口服液、TRUVADA（恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯）片或COMPLERA（利匹韦林/恩曲他滨/替诺福韦）联合用药治疗。在开始使用本品进行联合治疗前，应对考虑与本品联合用药的所有药物的完整处方资料进行咨询。肾功能受损患者不建议肾功能受损患者（肌酐清除率＜50mL/min）服用本品，因为本品为固定剂量复方制剂，各组分剂量不能调整。肝功能受损患者肝功能受损患者禁用本品，因为本品为固定剂量复方制剂，各组分剂量不能调整。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：本品尚无有关怀孕女性使用本品的适当、良好对照研究。对动物进行过阿巴卡韦和拉米夫定联合用药有关生殖研究，见以下阿巴卡韦和拉米夫定部分内容。只有潜在获益大于可能风险时，才能在怀孕期间使用本品。阿巴卡韦：对怀孕大鼠进行的研究显示，阿巴卡韦可通过胎盘转移至胎儿体内。大鼠服用可产生35倍人体暴露（基于AUC）的剂量时，观察到了胎儿畸形（胎儿全身性水肿和骨骼畸形发生率增加）和发育毒性（胎儿体重降低、顶臀长度减少）。单独的大鼠生育力研究中，服用上述剂量的一半时，出现了胚胎和胎儿毒性（吸收率增加、胎儿体重降低）和子代毒性（死产和体重过低发生率增加）。家兔研究中，给予可产生8.5倍人体暴露（基于AUC）的剂量时，未出现任何发育毒性，胎儿畸形发生率也无增加。拉米夫定：对怀孕大鼠进行的研究显示，拉米夫定可通过胎盘转移至胎儿体内。对大鼠和家兔进行了拉米夫定口服给药生殖研究，给予剂量为可产生约35倍成人推荐治疗HIV剂量所达到的血浆水平的剂量。结果未观察到任何拉米夫定有关致畸迹象。研究发现，与人体中观察到的暴露水平相似的家兔中，有早期胚胎致死迹象，但在暴露水平高达35倍人体暴露的大鼠中，并未观察到该作用迹象。

（2）哺乳：建议感染HIV-1的母亲不要通过母乳喂养婴儿，避免出现出生后传播感染HIV-1风险。阿巴卡韦：在哺乳大鼠中，阿巴卡韦可分泌至乳汁。拉米夫定：人母乳与哺乳大鼠的乳汁中均可分泌拉米夫定。鉴于HIV-1传播的可能性和乳儿出现严重不良反应的可能性，应告知哺乳母亲，如果其正在接受本品，就不应该进行母乳喂养。

8、儿童用药：尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。不建议18岁以下患者服用本品，因为本品不能进行剂量调整。

9、老年用药：在阿巴卡韦和拉米夫定临床研究中，入选的65岁及65岁以上受试者数量有限，无法确定该人群应答率与较年轻受试者之间的差异。一般来讲，老年患者的剂量选择应谨慎对待，因为其肝、肾或心脏功能降低，有并发疾病或与其它药物合用的频率更高（见用量用法，注意事项）。

10、药物过量：阿巴卡韦尚无任何阿巴卡韦解毒药相关信息，腹膜透析或血液透析能否去除阿巴卡韦也未知。拉米夫定：有报告显示，有一成人服用了6克拉米夫定；结果未发生任何临床体征或症状，且血液学检查正常。腹膜透析或血液透析能否去除拉米夫定尚不清楚。

1、作用机制：

（1）阿巴卡韦：阿巴卡韦是一种碳环合成的核苷类似物，可通过细胞酶转化为活性代谢产物-carbovirtriphosphate（CBV-TP），一种脱氧鸟苷-5'-三磷酸盐（dGTP）类似物。CBV-TP可通过与天然底物dGTP竞争、与病毒DNA结合，抑制HIV-1逆转录酶（RT）。结合的核苷类似物无3'-OH基团，避免了DNA链延长中必需的5'-3'磷酸二酯键形成，由此，中断病毒DNA生长。CBV-TP为细胞DNA聚合酶α、β、γ的弱抑制剂。

（2）拉米夫定：拉米夫定是一种合成的核苷类似物，在细胞内，拉米夫定发生磷酸化而变成其5'-三磷酸盐活性代谢产物，即三磷酸拉米夫定（3TC-TP）。3TCTP的主要作用方式是在DNA链末端加入核苷类似物后，抑制RT活性。CBV-TP和3TC-TP均为细胞DNA聚合酶α、β、γ的弱抑制剂。

2、抗病毒活性：

（1）阿巴卡韦：对成淋巴细胞细胞系中的T细胞向性实验室菌株HIV-1IIIB、原始单核细胞/巨噬细胞中的单核细胞/巨噬细胞向性实验室菌株HIV-1BaL、和外周血单核细胞中临床分离株进行了阿巴卡韦抗HIV-1抗病毒活性评价。对于HIV-1IIIB、HIV-1BaL，能影响百分之五十病毒复制（EC50）所需的药物浓度范围分别为3.7-5.8μM（1μM＝0.28μg/mL）、0.07-1.0μM，对于8种临床分离株，浓度范围为0.26±0.18μM。阿巴卡韦抗各种HIV-1分离株（A-G）的EC50范围为0.0015-1.05μM，抗HIV-2分离株的范围为0.024-0.49μM。利巴韦林（50μM）对细胞培养物中的阿巴卡韦抗HIV-1活性无任何作用。

（2）拉米夫定：采用标准敏感性测定法，在很多细胞系（包括单核细胞和新鲜制备的人外周血淋巴细胞）中，对拉米夫定的抗HIV-1病毒活性进行了评估，EC50值范围为0.003-15μM（1μM＝0.23μg/mL）。初次接受治疗、无耐药性有关氨基酸取代的受试者HIV-1的EC50值中位数结果为：在Virco（n＝92，COLA40263所得基线样本），结果等于0.429µM（范围：0.200-2.007μM），在MonogramBiosciences（基线样本n＝135，ESS30009），结果为2.35μM（1.37-3.68μM）。拉米夫定抗各种HIV-1分离株（A-G）的EC50范围为0.001-0.120μM，抗外周血单核细胞中的HIV-2分离株的范围为0.003-0.120μM。

（3）利巴韦林（50μM）降低了拉米夫定对MT-4细胞中的HIV-1的抗HIV-1活性，降低了3.倍。所有细胞培养物中，阿巴卡韦与拉米夫定合用均显示有抗非亚型B分离株和抗HIV-2分离株（与抗亚型B分离株的抗病毒活性相当）。阿巴卡韦／拉米夫定与核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）恩曲他滨、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、齐多夫定；非核苷逆转录酶（NNRTI）地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平；蛋白酶抑制剂（PI）安普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦；或熔合抑制剂恩夫韦地合用时，细胞培养物显示协同活性增加。HCV感染治疗中，与干扰素合用的利巴韦林降低了阿巴卡韦/拉米夫定在细胞培养物中的抗HIV-1活性，降低了2-6倍。

（4）耐药性：选取细胞培养物中，对阿巴卡韦和拉米夫定合用敏感性降低的HIV-1分离株，同时，对包含阿巴卡韦/拉米夫定的治疗方案中治疗无效的受试者中采集HIV-1分离株。细胞培养物中选取的阿巴卡韦/拉米夫定耐药病毒的基因特征为HIV-1RT上有M184V/I、K65R、L74V、和Y115F氨基酸取代。细胞培养物中选取的和阿巴卡韦治疗受试者中回收的分离株的基因分析结果显示，HIV-1RT上的K65R、L74V、Y115F、和M184V/I氨基酸取代是导致阿巴卡韦耐药性的原因。细胞培养物中选取的和显示耐药性的拉米夫定治疗受试者中回收的分离株的基因分析结果显示，耐药性是由密码子184上的HIV-1RT中的特殊氨基酸取代引起的将甲硫氨酸变为异亮氨酸或缬氨酸（M184V/I）。初次治疗成人接受300mg拉米夫定、600mg依非韦伦、每日一次给药，同时，接受600mg赛进（硫酸阿巴卡韦）、每日一次（n＝384），或300mg剂量、每日两次（n＝386）的研究（研究CNA30021）中，两组在48周时的治疗失败发生率相似（均为11%）。本研究中的治疗失败分离株的基因型（n＝38）和表型（n＝35）分析结果显示，阿巴卡韦/拉米夫定、每日一次、每日两次给药过程中出现的RT取代包括K65R、L74V、Y115F、M184V/I。在无论接受阿巴卡韦/拉米夫定每日一次（56%，10/18）还是每日两次（40%，8/20）给药后失败的受试者中，阿巴卡韦和拉米夫定相关耐药性取代M184V/I都是最多见的。阿巴卡韦每日一次治疗组中，出现治疗无效的受试者的39%（7/18）分离株对阿巴卡韦的敏感性降低>2.5倍，降低倍数中位数等于1.3（范围：0.5-11），而每日两次治疗组中的29%（5/17）治疗无效分离株的降低倍数中位数等于0.92（范围：0.7-13）。阿巴卡韦每日一次治疗组中的56%（10/18）治疗无效分离株和阿巴卡韦每日两次治疗组中的41%（7/17）治疗无效分离株对拉米夫定的敏感性降低>2.5倍，阿巴卡韦每日一次治疗组和每日两次治疗组的倍数变化中位数分别等于81（范围：0.79->116）、1.1（范围：0.68->116）。交叉耐药性：曾在NRTI用药中观察到交叉耐药性。培养物中和受试者体内，含有阿巴卡韦和拉米夫定耐药性有关氨基酸取代（即K65R、L74V、M184V、Y115F）的病毒对去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、替诺福韦和扎西他滨有交叉耐药性。K65R取代会对阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦和扎西他滨有耐药性；L74V取代会对阿巴卡韦、去羟肌苷和扎西他滨有耐药性；M184V取代会对阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定和扎西他滨有耐药性。研究显示，含有K65R取代、包括或无M184V/I取代的病毒，含有L74V+M184V/I取代的病毒、含有胸苷类似物变异（TAMs：M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219E/R/H/Q/N）+M184V的病毒，对阿巴卡韦/拉米夫定合用的敏感性降低。TAMs数量增加与阿巴卡韦敏感性逐步降低有关。