斯耐瑞 富马酸贝达喹啉片

1、本品用于治疗成人（≥18岁）耐多药肺结核（MDR-TB）。只有当不能提供其他有效的治疗方案时，方可使用本品。本品应在直接面视督导下治疗（DOT）。

2、根据两项II期临床试验，通过分析耐多药肺结核（MDR-TB）患者痰培养转阴时间而确定了本品的适应症。

3、用药的局限性：本品不可用于以下治疗：

（1）结核分枝杆菌所致潜伏感染。

（2）药物敏感性结核病。

（3）肺外结核病。

（4）非结核分枝杆菌（NTM）所致感染。

4、本品对HIV感染的耐多药肺结核患者的安全性和有效性尚未确定，临床资料有限。

1、重要用药说明：

（1）本品应在直接面视督导下治疗（DOT）。

（2）本品仅在与其他抗分枝杆菌药物联合治疗时使用。

（3）注重整个用药过程中的依从性。

2、用药前的检测：使用本品治疗之前需要获取以下信息：

（1）如可能，获取抗结核分枝杆菌分离株背景治疗的药物敏感性信息。

（2）心电图。

（3）血清中钾、钙、镁的浓度。

（4）肝酶。

3、联合治疗用法建议：

（1）本品应该与至少3种对患者MDR-TB分离菌株敏感的药物联合治疗。如果无法获得体外药敏结果，可将本品与至少4种可能对患者MDR-TB分离菌株敏感的药物联合治疗。参见与本品联用药物的处方信息。

（2）本品的推荐剂量是400mg口服，每日1次，用药2周；然后200mg，每周3次，用药（每次服药至少间隔48小时）22周（治疗的总持续时间是24周）。

（3）本品治疗的总持续时间是24周。更长期治疗的数据非常有限。在有广泛耐药的患者中，在24周之后认为必须使用本品以获得根治时，只可根据具体情况并在密切安全性监督下，考虑更长期的治疗。

（4）本品应用水送下并整片吞服，并与食物同服。

（5）如果在治疗的第1-2周内漏服了一次本品，患者不必补足漏服的药物，而应继续正常的给药方案（跳过并继续正常的给药方案）。从第3周起，如果漏服200mg剂量，患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。

4、肝功能损害：基于本品在中度肝损害（B级，Child-PughB）受试者中单剂量给药的药代动力学研究结果，本品用于轻度或中度肝损害患者时不需要进行剂量调整。尚未在重度肝损害患者中对本品进行研究，因此在这些患者中仅当获益大于风险时才可慎用。建议对本品相关的不良反应进行临床监测。

5、肾功能损害：本品主要在肾功能正常的患者中进行了研究。贝达喹啉以原型药物形式通过肾脏排泄的量很少（≤0.001%）。轻度或中度肾损害的患者用药时不需要进行剂量调整。重度肾损害或肾病终末期需要血液透析或腹膜透析的患者应谨慎使用。重度肾损害或者需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者使用本品时应监测不良反应。

1、因为临床研究是在各种不同条件下进行的，所以一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究中的不良反应发生率相比较，也不能反映临床实际应用中观察到的不良反应发生率。本品仅在与其他抗分枝杆菌药物联合治疗时使用。参见与本品联用药物的处方信息以查看各自的不良反应。

2、本品的药物不良反应信息来源于335例按指定剂量用药8周（研究2）和24周（研究1和3）的患者安全性数据集。研究1和2是在新诊断的耐多药肺结核（MDR-TB）患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。在两个治疗组中，患者接受本品或安慰剂的同时联合应用其他治疗MDR-TB的药物。研究3是一项开放性非对照研究，对既往治疗过的患者进行个体化耐多药肺结核（MDR-TB）治疗，本品作为治疗方案的一部分给药。

3、在研究1中，35.0%为黑人，17.5%为西班牙人，12.5%为白人，9.4%为亚洲人，25.6%为其他人种。本品治疗组中的8例患者（10.1%）和安慰剂治疗组中的16例患者（19.8%）感染了HIV。本品治疗组中7例（8.9%）患者和安慰剂治疗组6例（7.4%）患者由于不良反应而退出研究1。

4、非对照性研究3中未发现其他特殊的药物不良反应。

5、在研究1和2中，转氨酶升高至少3倍正常值上限的情况，在贝达喹啉治疗组（11/102（10.8%）对6/105（5.7%））中比在安慰剂治疗组发生的更频繁。在研究3中，整个治疗期间22/230（9.6%）患者的丙氨酸氨基转氨酶或者天冬氨酸氨基转氨酶是正常值上限的3倍或以上。

6、死亡率增加：研究1中，与安慰剂治疗组相比，本品治疗组第120周的死亡风险存在统计学显著性差异（9/79（11.4%）与2/81（2.5%），p值=0.03，95%置信区间（1.1%，18.2%））。本品治疗组中9例死亡病例中的5例和安慰剂治疗组中的2例死亡病例与结核病有关。在本品治疗的24周期间出现1例死亡，剩余8例受试者末次服用本品至死亡的中位时间为329天。无法解释两组间的死亡差异，未观察到该死亡与痰培养转阴、复发、其他抗结核药物的敏感性、HIV状态或者疾病严重程度之间存在相关性。

7、在开放标签研究3中，6.9%（16/233）受试者死亡。研究者报告最普遍的死亡原因是肺结核（9例）。除1例死于肺结核的受试者外，所有受试者没有转化或者复发。其余受试者的死亡原因种类很多。

对本品和/或本品中任何成份过敏者禁用。

1、死亡率升高：在一项安慰剂对照试验中（基于120周访视窗），观察到本品治疗组的死亡风险（9/79，11.4%）较安慰剂治疗组（2/81，2.5%）增加。在24周本品用药期间，发生了1例死亡。无法解释两组间死亡差异。未观察到该死亡与痰培养转阴、复发、其他抗结核药物的敏感性、HIV状态或者疾病严重程度之间存在相关性。只有当不能提供其他有效的治疗方案时，方可使用本品。

2、QT间期延长：本品可延长QT间期。在治疗开始之前以及本品治疗开始之后至少2、12和24周时，应进行心电图检查（ECG）。基线时应检测血清钾、钙和镁，并在异常时进行纠正。若出现QT间期延长，应进行电解质的监测。本品尚未在患有室性心律失常或者近期发生心肌梗死的患者进行研究。患者接受本品治疗时，下列情况可增加QT间期延长的风险：

（1）与其他延长QT间期的药物同服，包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物以及抗分枝杆菌药物氯法齐明等。

（2）尖端扭转型室性心动过速病史。

（3）先天性长QT综合征病史。

（4）甲状腺功能减退或其病史。

（5）缓慢性心律失常。

（6）失代偿性心力衰竭病史.

（7）血清钙、镁或钾水平低于正常值下限。

如必要，在有益的效益风险评估和频繁的心电监测之后可以考虑开始使用本品治疗。

患者出现下列情况时，应停用本品和所有其他延长QT间期的药物：

（1）具有临床意义的室性心律失常。

（2）QTcF间期>500ms（经重复ECG证实）。

若出现晕厥，应进行ECG检查以检测QT延长情况或其病史。

3、肝毒性：与其他未联合本品的结核治疗药物相比，本品联合应用其他结核治疗药物时报告的肝脏相关的药物不良反应更多。服用本品时应避免饮酒、摄入含酒精的饮料和使用其他肝脏毒性药物，尤其是肝功能受损的患者。基线时、治疗期间每月一次以及需要时，监测症状（例如疲劳、厌食、恶心、黄疸、黑尿、肝压痛和肝肿大）和实验室检查（ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素）。如果出现肝功能异常或肝功能异常恶化的证据，进行病毒性肝炎检测并且停用其他肝毒性药物。如果出现以下情况则停用本品：

（1）转氨酶升高伴随总胆红素升高大于2倍正常值上限。

（2）转氨酶升高大于8倍正常值上限。

（3）转氨酶升高大于5倍正常值上限并持续存在2周以上。

4、药物相互作用：CYP3A4诱导剂/抑制剂：

（1）贝达喹啉通过CYP3A4进行代谢，因此在与CYP3A4诱导剂联用期间，其全身暴露量及治疗作用可能减弱。因此，在本品治疗期间，应避免与强效CYP3A4诱导剂，例如利福霉素类（利福平、利福喷汀和利福布汀）或中效CYP3A4诱导剂，例如依法韦仑，进行联用。

（2）将本品与强效CYP3A4抑制剂联用时可能增加贝达喹啉的全身暴露量，从而可能增加发生不良反应的风险。因此，除非药物联用的治疗获益超过风险，应避免将本品与全身用药的强效CYP3A4抑制剂连续联用超过14天。建议对本品相关的不良反应进行适当的临床监测。

5、患者须知：医生应建议患者阅读中国食品药品监督管理总局批准的本品说明书。

（1）严重不良反应：使用本品时可能发生以下严重不良反应：死亡、心脏节律异常和/或肝炎。此外，使用本品时可能发生以下其他不良反应：恶心、关节痛、头痛、血淀粉酶升高、咯血、胸痛、食欲减退和/或皮疹。使用本品时，可能需要额外的检查以监测或减少发生不良反应的可能性。

（2）治疗依从性：本品须与处方的其他抗分枝杆菌药物联合应用，且须保持整个疗程的依从性。漏服或未完成整个疗程的治疗可能导致治疗有效性降低，增加其分枝杆菌发生耐药的可能性，以及增加本品或其他抗菌药物无法治疗该疾病的可能性。如果治疗的第1-2周漏服一剂，患者不必补足漏服的剂量，而应继续正常的给药方案。从第3周起，如果漏服200mg剂量，那么患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。

（3）服用说明：本品须与食物同服。

（4）与酒精和其他药物同服：患者应避免饮酒、摄入含酒精的饮料，避免使用肝毒性药物或草药产品。患者在开始应用本品治疗前应告知医师正在服用的其他药物和其他医疗状况。

6、对驾驶和操作机械能力的影响：不良反应（例如头晕）可能影响驾驶或操作机械的能力，虽然未对本品的这一效应进行过研究。应建议患者如果在服用本品期间发生头晕，不要驾驶或操作机械。

7、其他：请置于儿童不易拿到处。

1、微生物学：

（1）作用机制：贝达喹啉是一种抑制分枝杆菌ATP（5’-三磷酸腺苷）合成酶的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，该酶是结核分枝杆菌能量生成所必需的，贝达喹啉通过结合该酶的亚基c发挥作用。

（2）耐药性：结核分枝杆菌中存在潜在的贝达喹啉耐药机制。在结核分枝杆菌分离株中，atpE靶基因修饰，和/或MmpS5-MmpL5外排泵上调与贝达喹啉最低抑菌浓度（MIC）增加有关。临床前研究中产生的靶基因突变可导致贝达喹啉MIC增加8-133倍，使MIC的范围达到0.25-4.0μg/mL。临床前和临床分离株已见外排泵突变。这些突变导致贝达喹啉MIC增加2-8倍，使MIC的范围达到0.25-0.50μg/mL。

交叉耐药性：一项在MDR-TB患者中开展的临床研究发现，出现对贝达喹啉的MIC至少增加4倍的结核分枝杆菌分离株与导致MmpS5-MmpL5外排泵上调的Rv0678基因突变有关。携带上述外排泵突变的分离株对氯法齐明的敏感度下降。

（3）体外活性与临床感染：

研究表明贝达喹啉在体外和对大部分结核分枝杆菌分离株临床感染有效。

（4）药敏试验方法：

应按照已发表的方法进行体外药敏试验，并应报告MIC值。然而，在临床研究（详见说明书）中没有发现24周培养转化率与基线MIC间存在相关性，且目前还不能确定贝达喹啉的药敏试验解释标准。在评估治疗选择时应咨询耐药结核专家。当采用7H9微量肉汤稀释法或琼脂法进行药敏试验时，应评估0.008~2.0μg/mL的浓度范围。MIC应为琼脂法或肉汤法中达到生长完全抑制的最低贝达喹啉浓度。所有测定都应在聚苯乙烯平板或试管中进行。不应使用Lowenstein-Jensen（LJ）培养基进行药敏试验。贝达喹啉工作液应在二甲基亚砜中制备。大约每毫升105菌落形成单位的接种量用于液体和固体培养基。

2、药效动力学：

贝达喹啉主要发生氧化代谢，生成N-单去甲基代谢物（M2）。与母体化合物相比，M2的人体平均暴露量（23%-31%）和抗分支杆菌活性均较低（低4-6倍），因此认为M2对临床疗效无显著作用。然而，M2血浆浓度似乎与QT延长有关。

心脏电生理学：研究1中，在第一个星期的治疗中，贝达喹啉治疗组QTcF的平均增加（经Fridericia方法校正）大于安慰剂治疗组（第一周贝达喹啉组为9.9ms，安慰剂组为3.5ms）。贝达喹啉24周治疗期间QTcF的最大平均增加为15.7ms，而安慰剂治疗组为6.2ms（第18周）。贝达喹啉治疗结束后，QTcF逐渐减小，在研究的第60周时，其平均值与安慰剂组相似。

研究3中，没有治疗选择的患者使用其他延长QT间期的药物，包括氯法齐明，同时使用贝达喹啉时导致QTcF间期延长叠加，与治疗方案中QT延长药物的数量成正比。单独使用贝达喹啉而未使用其他QTcF间期延长的药物时，平均QTcF的增加超过基线23.7ms，QTcF段时程未超过480ms；而在使用至少两种其他延长QTcF间期药物的患者中，平均QTcF延长超过基线30.7ms，并且在一位患者中QTcF段时程超过500ms。