艾生特 拉替拉韦钾片

1、本品适用于与其他抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV-1）。

2、本品适应症的确立是基于对三个临床对照研究48周时的血浆HIV-1RNA水平进行的分析。这些研究中的两个是在接受过三种抗反转录病毒抑制剂治疗（非核苷类反转录酶抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂）并有疾病临床进展的成年患者中进行的。另一个是在既往未治疗的患者中进行的。

3、本品与其他活性药物联合使用时产生治疗应答的可能性更大。

4、在儿童患者中尚无本品的安全性和有效性数据。

1、成人：用于治疗HIV-1感染者时，口服本品400mg，每日两次，餐前或餐后服用均可。本品应与其他抗反转录病毒药物联合使用。

2、儿童：如果体重大于25kg，口服本品400mg，每日两次。如果不能吞咽片剂，可以考虑本品的咀嚼片剂型。因为本品不同剂型之间生物不等效，不能用本品咀嚼片或干混悬剂替代400片剂。需参见咀嚼片和干混悬剂说明书。

1、成人：

（1）曾接受过治疗的患者出现的不良事件：对于曾接受过治疗的患者，本品的安全性评价是基于来自随机临床试验中安全性数据的汇总分析，临床试验P018和P019报告了462名患者服用本品推荐剂量400mg，每日两次合并优化背景疗法（OBT）治疗，与对照组237名接受安慰剂合并OBT联合治疗的患者进行比较。在双盲治疗期内，服用本品400mg，每日二次组的总随访期为1051病人年，而服用安慰剂组为322病人年。

（2）在临床试验P018和P019的汇总显示：服用本品400mg，每日两次+OBT组患者（平均随访118.7周）和服用安慰剂+OBT对照组（平均随访71.0周）患者，不考虑不良事件严重程度或因果关系，最常出现的（任一组中＞10%）的不良事件及其发生率分别为：腹泻26.6%和24.9%、恶心13.6%和16.0%、头痛12.1%和13.5%、疲劳12.1%和5.9%、上呼吸道感染15.8%和10.1%、支气管炎12.1%和6.8%、发热97%和13.9%、呕吐8.9%和11.0%。。该汇总分析显示，本品+OBT治疗组因不良事件中止治疗的患者比例为4.5%，安慰剂+OBT组为5.5%。

（3）与药物相关的不良事件：本品+OBT治疗组曾接受过治疗的的患者（n=462），按照系统器官分类，发生率不到2%的与药物相关的中至重度临床不良事件如下：［常见（＞1/100，＜1/10），罕见（＞1/1000，＜1/100）］：

①心脏疾病

罕见：室性早搏。

②听觉和迷路障碍

罕见：眩晕。

③眼部疾病

罕见：视觉障碍。

④胃肠道疾病

常见：腹痛、恶心。

罕见：腹胀、上腹痛、便秘、胃肠道疼痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气、胃炎、胃食管返流病，口干燥、嗳气。

⑤全身性不适和给药部位异常

常见：衰弱、疲乏。

罕见：发热、寒战、面部浮肿，外周性水肿。

⑥肝胆疾病

罕见：肝炎。

⑦免疫系统疾病

罕见：药物过敏。

⑧感染和寄生虫感染

罕见：胃肠炎、单纯疱疹，生殖器疱疹。

⑨系统检查结果异常

罕见：体重减轻、体重增加。

⑩代谢和营养障碍

罕见：糖尿病、脂代谢紊乱、食欲增加、食欲减退。

?肌肉骨骼与结缔组织疾病

罕见：肌肉痛、肢体痛、背痛、肌肉痉挛、骨骼肌疼痛、肌炎、多关节炎、骨质疏松症。

?神经系统疾病

罕见：头晕、外周神经疾病、感觉异常、嗜睡、紧张性头痛、震颤。

?精神疾病

罕见：抑郁、失眠、焦虑。

?肾脏和泌尿系统疾病

罕见：肾炎、间质肾炎、肾石病、夜尿症。

?生殖系统和乳腺疾病

罕见：男子女性型乳房。

?呼吸、胸腔和纵隔疾病

罕见：鼻衄。

?皮肤和皮下组织疾病

罕见：皮疹、多汗症、痤疮性皮炎、红斑、脂肪萎缩、皮下脂肪萎缩、脂肪肥大、盗汗、斑疹、斑丘疹、瘙痒疹。

?严重事件：临床试验报告了下列药物相关的临床严重不良事件：胃炎、肝炎、肾衰、生殖器疱疹、意外用药过量。

其它不良反应详见说明书。

2、儿童的不良反应

（1）2-18岁：IMPAACTP1066中研究了本品联合其它抗逆转录病毒药物治疗126名接受过抗逆转录病毒治疔的2-18岁儿童和青少年。126名患者中有96名接受了推荐剂量的本品。这96名儿童和青少年第24周的药物相关不良反应发生率、种类和严重程度与成人相当。

1名患者发生了药物相关的临床不良反应，包括3级精神运动功能活动过度、行为异常和失眠。1名患者发生了药物相关的2级过敏性皮疹。1名患者发生了药物相关的严重实验室异常，4级AST和3级ALT。

（2）4周-2岁：IMPAACTP1066研究中，在26例人免疫缺陷病毒感染的4周-2岁婴幼儿人群中研究了艾生特与其它抗逆转录病毒药物联合应用。在这26个婴幼儿中，截止第48周时的药物相关不良反应发生率、类型和严重程度与成年患者中观察到的相似。1个患者发生严重的3级药物相关变态反应性皮疹，导致治疗中止。

本品禁用于对本品任何成份过敏的患者。

1、严重皮肤和过敏反应：在本品与其他药物（与这些不良反应有关）伴随使用的病人中报告了重度、潜在威胁生命和致死性皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。也报告了以皮疹和全身性症状为特征的过敏反应以及少数器官功能障碍，包括肝衰竭。一旦发生严重皮肤反应或过敏反应体征或症状（包括但不限于严重皮疹或伴随发热的皮疹、全身不适、疲劳、肌肉或关节痛、起疱、口腔损伤、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸粒细胞增多和血管神经性水肿），应立即停用本品和其他可疑药物。应监测患者的临床状态，包括肝转氨酶，并进行适当的治疗。在发生严重皮疹后如延迟停用本品或其他可疑药物可能导致威胁生命的反应。

2、药物相互作用：

（1）同时服用拉替拉韦和铝镁抗酸剂会导致拉替拉韦的血药水平降低。不推荐同时服用拉替拉韦与铝和/或镁抗酸剂（见药物相互作用）。

（2）本品与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶（μgT）1A1的强诱导剂（例如：利福平）合用时，由于这些药物会降低拉替拉韦的血浆浓度，需注意。（见药物相互作用）

3、免疫重建综合征：在治疗初期，抗反转录病毒治疗疗效较好的患者可能对潜伏的或残余的机会性感染产生炎症反应（如非结核分枝杆菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫肺炎、结核，或带状疱疹水痘病毒的再激活），这可能需要开展进一步的评价和治疗。报告显示自身免疫疾病（例如甲状腺机能亢进）也发生在免疫重建中，然而，报告的发病时间更多变，这些事件能够在治疗开始后数个月发生。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）在家兔（剂量达1000mg/kg/天）和大鼠（剂量达600mg/kg/天）中开展了发育毒性试验。这些试验采用的最大剂量在这些动物中所产生的全身暴露量大约是人临床推荐剂量暴露量的3到4倍。在家兔中没有发现任何与治疗相关的体表、内脏或骨骼变化。以600mg/kg/天的剂量给药时，大鼠赘生肋骨的发生率高于对照组且与治疗相关（暴露量为人体推荐剂量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未发现任何与治疗相关的对胚胎/胎儿生存率或胎儿体重的影响。

（2）大鼠以600mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约分别比母体血药浓度高1.5至2.5倍。家兔以1000mg/kg/天的母体剂量给药，用药后1小时和24小时，胎鼠的平均血药浓度大约都为母体平均血药浓度的2%。毒代动力学试验证实在这两种动物中均存在药物经胎盘转运。

（3）尚未在妊娠期妇女中开展充分且严格控制的试验；因此尚不清楚本品用于妊娠期妇女的安全性。与其他抗反转录病毒药物一样，本品不推荐用于妊娠期妇女。

（4）目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韦。但已证实哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韦。大鼠以600mg/kg/天的母体剂量给药时，药物在乳汁中的平均浓度大约为母体血药浓度的3倍。建议服用本品的患者不要哺乳。此外，建议感染了HIV的母亲不要进行母乳喂养，以避免婴儿产后感染HIV的风险。

5、儿童用药：观察到的安全性特征与成人中观察到的相似。4周及以上儿童剂量建议见用法用量。小于4周的婴儿本品安全性和药量尚未明确。

6、老年用药：本品临床试验尚未纳入足够样本量的65岁及65岁以上的老年患者，因此目前还不能确定老年患者对本品的反应是否与青年患者不同。其他已报告的临床使用经验尚未发现老年患者与青年患者之间的有效性差异。通常对于老年患者应慎重选择剂量，因为在老年患者中肝、肾、心功能下降及合并症或其他药物治疗的出现频率会更高。

7、药物过量：

（1）目前尚无有关如何处理本品用药过量的具体信息。在I期试验中，本品单次给药的剂量高达1600mg，多次给药的剂量高达800mg每日二次，均未发现任何毒性证据。在II期/III期试验中，本品的剂量偶然达到每日1800mg时，也未发现任何毒性证据。基于现有数据，拉替拉韦单药治疗剂量达800mg每日二次和与其他药物联用使其暴露量增加50%至70%时（如泰诺福韦和阿扎那韦），耐受性均良好。拉替拉韦的治疗范围广；因此，因用药过量导致毒性的可能性不大。

（2）一旦出现用药过量，应采取标准的支持性措施，如清除消化道内尚未吸收的药物，同时进行临床监测（包括心电图检查），必要时予以支持性治疗。目前尚不清楚本品的可透析程度。

拉替拉韦可抑制HIV整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所必需的HIV-编码酶，抑制整合酶可防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的HIV基因组无法引导生成新的感染性病毒颗粒，因此抑制整合可预防病毒感染的传播。拉替拉韦对包括DNA聚合酶α、β和γ在内的人体磷酸转移酶无明显抑制作用。