达希纳 尼洛替尼胶囊

本品用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

1、本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。

2、对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。

3、对伊马替尼不耐受的定义是：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗；或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。

4、推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时，不得与食物一起服用。在服药前至少2小时以及服药后至少1小时内不得进食。

5、只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

6、胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。

7、对于不能吞咽胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果酱混合在一起，混匀后应立即服用。苹果酱不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果酱以外的其他食物。

8、应遵医嘱治疗。但如果错过给药，患者不得另外补充剂量，而是按照处方服用下一次剂量。

9、如果临床需要，本品可与造血生长因子如EPO或G-CSF联合使用，也可与羟基脲或阿那格雷联用。

10、监测建议和剂量调整：（详见说明书）。

11、特殊剂量推荐：

（1）儿童和青少年：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

（2）老年患者：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

（3）肾损害患者：尚未在肾损害患者中进行临床研究。

（4）本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄。所以预计肾损患者并不会出现总体清除率的降低。对肾损害患者，不需要进行剂量调整。

（5）肝损害患者：对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝损害患者，不推荐本品治疗。

最常见的（在慢性髓性白血病慢性期和加速期两个群组中共≥10%）与药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒症、恶心、疲劳、头痛、便秘、腹泻、呕吐、肌肉痛。大多数不良反应为轻度至中度。脱发、肌肉痉挛、食欲减退、关节痛、骨痛、腹痛、外周性水肿及乏力相对较少见（＜10%且≥5%），为轻度至中度（一级或二级）。以下是在尼洛替尼临床研究患者中报告的发生频率小于5%的不良反应（常见：≥1/100-＜1/10；不常见：≥1/1000-<1/100；单发事件以发生频率未知报告）。对于实验室异常，也报告了未包括在表中的非常常见事件（≥1/10）。根据临床相关关系将这些不良反应包括在每个分类中，并以其严重性的降序排列。

1、感染和侵染

（1）常见：毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎）。

（2）不常见：肺炎、尿路感染、胃肠炎、支气管炎、疱疹病毒感染、念珠菌病（口腔念珠菌病）。

（3）发生频率未知：脓血症、皮下脓肿、肛门脓肿、疔、足癣。

2、良性、恶性肿瘤及性质未明肿瘤

（1）常见：皮肤乳头状瘤。

（2）发生频率未知：口腔乳头状瘤、副蛋白血症。

3、血液和淋巴系统异常

（1）常见：嗜酸性粒细胞增多、发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少、淋巴细胞减少症。

（2）发生频率未知：血小板增多、白细胞增多。

4、免疫系统异常

发生频率未知：超敏。

5、内分泌异常

（1）不常见：甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退。

（2）发生频率未知：继发性甲状旁腺机能亢进、甲状腺炎。

6、代谢和营养失衡

（1）很常见：低磷血症（包括血磷下降）。

（2）常见：电解质失调（包括低镁、高钾、低钾、低钠、低钙、高钙、高磷）、糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症。

（3）不常见：痛风、脱水、食欲增加、血脂异常。

（4）发生频率未知：高尿酸血症、血糖过低。

7、精神异常

（1）常见：抑郁、失眠、焦虑。

（2）发生频率未知：神志不清、意识模糊状态、健忘、烦躁。

8、神经系统异常

（1）常见：头昏、周围神经病变、感觉减退、感觉异常。

（2）不常见：颅内出血、偏头痛、震颤、感觉过敏、意识丧失（包括晕厥）、注意力不集中。（3）发生频率未知：短暂性脑缺血发作、脑水肿、视觉神经炎、嗜睡、感觉迟钝、不宁腿综合征。

9、眼异常

（1）常见：眼睛出血、眼窝外周水肿、眼瘙痒、结膜炎、眼干（包括干眼病）。

（2）不常见：视觉障碍、视力模糊、视觉灵敏度受损、眼睑水肿、幻视、充血（巩膜、结膜、眼部）、眼刺激、结膜出血。

（3）发生频率未知：视神经乳头水肿、复视、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛、脉络膜视网膜炎、结膜过敏、眼表疾病。

10、耳和迷路异常

（1）常见：眩晕。

（2）发生频率未知：听觉损伤、耳痛、耳鸣。

11、心血管异常

（1）常见：心绞痛、心律不齐（包括心室传导阻滞、心脏扑动、期前收缩、心动过速、心房纤颤、心动过缓）、心悸、QT间期延长。

（2）不常见：心衰、心包积液、冠状动脉疾病、发绀、心杂音。

（3）发生频率未知：心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、射血分数降低。

12、血管异常

（1）常见：高血压、潮红。

（2）不常见：高血压危象、周围动脉闭塞性疾病、间歇性跛行、肢体动脉狭窄、血肿、动脉硬化。

（3）发生频率未知：出血性休克、低血压、血栓形成。

13、呼吸道异常

（1）常见：呼吸困难、劳力性呼吸困难、鼻衄、咳嗽、发声困难。

（2）不常见：肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉炎。

（3）发生频率未知：肺动脉高压、呼吸困难、口咽痛。

14、消化系统异常

（1）常见：胰腺炎、腹部不适、腹胀、消化不良、味觉障碍、胃肠胀气。

（2）不常见：胃肠道出血、黑便、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、食管绞痛、口干、胃炎、牙齿过敏。

（3）发生频率未知：溃疡穿孔、腹膜后出血、吐血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻、小肠结肠炎、内痔、食管裂孔疝、直肠出血、牙龈炎。

15、肝胆系统异常

（1）很常见：高胆红素血症（包括血液胆红素升高）。

（2）常见：肝功能异常。

（3）不常见：肝毒性、中毒性肝炎、黄疸。

（4）发生频率未知：胆汁淤积、肝肿大。

16、皮肤和皮下组织异常

（1）常见：夜汗、湿疹、风疹、红斑、多汗、挫伤、痤疮、皮炎（包括过敏性、剥脱性的和痤疮样的）、皮肤干燥。

（2）不常见：剥脱性皮疹、药疹、皮肤疼痛、瘀癍、面部水肿。

（3）发生频率未知：银屑病、多形性红斑、结节性红斑、皮肤溃疡、手足口病、瘀点、光过敏、水泡、皮肤囊肿、皮脂腺增生、皮肤萎缩、皮肤褪色、皮肤剥脱、皮肤色素沉着、皮肤增生、角化过度。

17、肌肉骨骼系统

（1）常见：肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、颈痛、胁腹部痛。

（2）不常见：肌肉抽筋、肌无力、关节肿胀。

（3）发生频率未知：关节炎。

18、肾和泌尿系统异常

（1）常见：尿频。

（2）不常见：排尿困难、尿急、遗尿。

（3）发生频率未知：肾衰、血尿、尿失禁、色素尿。

19、生殖系统和乳腺异常

（1）不常见：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍。

（2）发生频率未知：乳腺硬化、月经过多、乳头肿胀。

20、全身性异常

（1）常见：胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、发热、胸部不适、不适。

（2）不常见：面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、体温感觉异常（包括感觉发热、感觉冷）。

（3）发生频率未知：局部水肿。

21、检查（3/4级实验室检查异常）

（1）很常见：丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，脂肪酶升高。

（2）常见：血红蛋白降低、血淀粉酶升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血胰岛素升高、体重降低、体重增加、脂蛋白升高（包括极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）。

（3）不常见：乳酸脱氢酶升高、血尿素增加、球蛋白降低。。

（4）发生频率未知：肌钙蛋白增加、血未结合胆红素增加、血胰岛素降低、胰岛素C-肽降低、血甲状腺旁素升高。

1、对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者。

2、伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

1、骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在伊马替尼耐药或不耐受的CML患者中发生频率更高，尤其是CML加速期患者。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。

2、QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。

3、本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。如果本品与食物同时服用（为不适当的给药方法），和/或与强效CYP3A4抑制剂和/或其他已知可潜在延长QT的药物服用时，可能会出现有临床意义的QT间期延长。因此，必须避免与食物共同服用，并应避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。低钾血症和低镁血症的出现可能会增加患者QT间期延长的风险。

4、在新诊断的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，本品300mg每日两次剂量组中观察到，稳态下的时均QTcF间期平均值与基线时相比变化为6毫秒。在推荐的300mg每日两次剂量组中，没有患者的绝对QTcF大于480毫秒，没有观察到尖端扭转型室性心动过速事件。

5、在以伊马替尼耐药或不耐受的慢性期和加速期CML患者为对象的II期临床研究中，受试者接受400mg每日两次的尼洛替尼治疗，据观察，稳态下的时均QTcF间期平均值与基线时相比变化分别为5和8毫秒。在4位患者（在总患者中所占比例500毫秒。

6、在以健康志愿者为对象的暴露研究中，暴露量与患者中观察到的暴露量可比，时均QTcF间期平均值去除安慰剂（影响）后较基线变化为7毫秒（CI±4毫秒）。没有患者出现QTcF>450毫秒。此外，在试验期间没有观察到临床相关性心律失常。特别是，没有观察到尖端扭转型室性心动过速（无论短暂性或持续性）。

7、在具有QTc延长或存在显著QTc延长风险的患者中，要慎用本品，例如具有不可控制或临床显著性的心脏疾病患者，包括新近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或临床显著性心动过缓。

8、猝死：临床试验中，在接受本品治疗的具有心脏病史或显著心脏病风险的伊马替尼耐药或不耐受的慢性期或加速期的CML患者中，猝死事件较罕见（0、1至1%）。当与其他药物合用时，除潜在恶性肿瘤之外的并发症出现频率较高，室性复极化异常可能为主要因素。根据上市后的暴露量（患者-年），估计猝死自发报告率为每患者-年0、02%。在新诊断的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，没有猝死报告。

9、心血管事件：在一项新诊断的Ph+CML慢性期患者的随机、III期的尼洛替尼研究中，以及上市后报告中已报道心血管事件。临床试验的48个月中位治疗时间中，3/4级的心血管事件包括周围动脉闭塞性疾病（300mg和400mg每日两次剂量组发生率分别为1.1%和0、4%），缺血性心脏病（300mg和400mg每日两次剂量组发生率分别为2.2%和3.2%），缺血性脑血管事件（300mg和400mg每日两次剂量组发生率分别为0.7%和1.4%）。如果出现心血管事件的急性体征或症状，建议患者立即寻求治疗。应评估患者的心血管状态，在本品治疗期间根据标准治疗指南监测心血管风险因素，并积极治疗。

10、血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴随腹部症状，应该中断本品给药，应给予适当诊断以排除胰腺炎。

11、肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。

12、电解质异常：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。

13、药物相互作用：避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。

14、本品与潜在CYP3A4诱导剂类药物合并使用可能会使尼洛替尼暴露降低至有临床相关性的程度。因此，在接受本品治疗的患者中，合并用药应该选择CYP3A4诱导潜在性较低的替代治疗药物。

15、食物的作用：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。任何时候都应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。

16、对于不能吞下胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果酱混合在一起，混合后应立即服用。苹果酱不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果酱以外的其他食物。

17、肝损害：肝损害对本品的药代动力学有轻度影响。与对照组中肝功能正常的受试者相比较，在轻度、中度或重度肝损害患者中，单剂量本品给药可导致AUC分别增长35%、35%和19%。稳态下本品的预测Cmax分别增加了29%、18%和22%。临床研究中已经排除了ALT和/或AST>2、5（或>5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1、5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。

18、全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能会降低。在这类患者中应该考虑进行更为频繁的随访。

19、溶瘤综合征：本品治疗的患者中有发生溶瘤综合征的病例。大多数病例表现出疾病进展、高白细胞计数和/或脱水。由于可能发生溶瘤综合征（TLS），建议在开始本品治疗前，纠正有临床表现的脱水并治疗高尿酸血症。

20、乳糖：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。

21、实验室检查：对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。

（1）血脂：在新诊断的CML患者中进行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日两次的患者中有1.1%出现3或4级胆固醇升高；然而，在接受300mg每日两次的剂量组中未见3或4级胆固醇升高。建议在开始本品治疗前评估血脂，在治疗期间如出现任何临床指征时也需进行评估。由于一些降胆固醇药物会通过CYP3A4通路代谢，如果需要使用降脂药物，治疗开始前请参考【药物相互作用】。

（2）血糖：在新诊断的CML患者中进行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日两次的患者中有5、8%出现3或4级血糖升高；在接受300mg每日两次的剂量组中6、5%出现3或4级血糖升高。建议在开始本品治疗前评估血糖水平，在治疗期间如出现任何临床指征时也需进行监测。如果检查提示需要进行治疗，医生应根据当地实践和治疗指南进行治疗。

22、对驾驶能力和操作机器能力的影响：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

23、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）育龄期妇女：育龄期妇女在接受本品期间以及治疗结束后至少2周必须采取高效的避孕措施。

（2）妊娠：在妊娠妇女中，没有使用本品的数据。动物研究没有证据显示致畸性，但是在引起母体毒性的剂量下，也观察到胚胎毒性和胎儿毒性。在妊娠期间，不应该服用本品，如果有必要在妊娠期间使用，必须告知患者对胎儿的潜在毒性。在服用本品期间，男性患者和有妊娠可能的女性患者必须采用有效的避孕措施。

（3）哺乳：尚不清楚本品是否通过人乳汁排泄。动物研究显示，本品会进入乳汁中。服用本品的妇女不应该哺乳。

（4）生育能力：尼洛替尼对于男性和女性生育能力的影响未知。动物实验中，在雌性和雄性大鼠中给予最高试验剂量（大约高于人类推荐剂量的5倍）时，没有观察到药物对精子计数/活力及生育能力产生影响。

24、儿童用药：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

25、老年用药：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

26、药物过量：已有药物过量的病例报告。有人将不明剂量的尼洛替尼胶囊与酒精和其他药物一起吞服，结果导致中性粒细胞减少、呕吐和困倦。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。

1、尼洛替尼是一种BCR-ABL激酶抑制剂。尼洛替尼可结合并稳定ABL蛋白激酶位点的非活性构象。在体外，尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介导的鼠科白血病细胞系的增殖和来源于Ph+CML患者的细胞系增殖。在33个检测的突变中，尼洛替尼能克服32个BCR-ABL激酶突变造成的伊马替尼耐药。由于这种生物化学活性，尼洛替尼选择性抑制所有CML患者的BCR-ABL细胞系及费城染色体阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。尼洛替尼抑制以下这些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和c-Kit（210nM）。在体内，在鼠科BCR-ABL异种移植物模型中，尼洛替尼能减少肿瘤体积。在CML鼠科模型中，尼洛替尼作为单药治疗可降低肿瘤负荷，并延长口服给药后的生存期。

2、在推荐的CML治疗剂量条件下口服给药后所达到的浓度范围内，尼洛替尼对PDGF、Kit、CSF-1R、DDR及Ephrin受体激酶有抑制作用。此外，尼洛替尼对大多数其他检测的蛋白激酶的影响很小或没有影响，包括Src。