注射用帕瑞昔布钠

本品用于手术后疼痛的短期治疗。在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患者的整体风险。

1、推荐剂量为：40mg，静脉注射（IV）或肌肉注射（IM）给药，随后视需要间隔6-12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg。由于选择性COX-2抑制剂的心血管事件发生风险随着剂量及暴露时间增加而增加，因此，应尽可能使用最短疗程及最低每日有效剂量。使用本品超过三天的临床经验有限。可直接进行快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药。肌内注射应选择深部肌肉缓慢推注。由于本品与其它药物在溶液中混合可出现沉淀，因此不论在溶解或是注射过程中，本品严禁与其它药物混合。如帕瑞昔布与其它药物使用同一条静脉通路，帕瑞昔布溶液注射前后须采用相容溶液充分冲洗静脉通路。

2、与阿片类镇痛药联合用药：阿片类镇痛药可以与帕瑞昔布同时应用，在所有的临床评估中，帕瑞昔布是固定间隔时间给药，而阿片类药物则是按需给药。

（1）老年患者：通常，对于老年患者（≥65岁）不必进行剂量调整。但是，对于体重低于50kg的老年患者，本品的初始剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量应减至40mg。

（2）肝功能损伤：目前尚无严重肝功能损伤患者（Child-Pugh评分：≥10）的临床用药经验，因此禁止在此类患者中使用帕瑞昔布。通常，轻度肝功能损伤的患者（Child-Pugh评分：5-6）不必进行剂量调整。中度肝功能损伤的患者（Child-Pugh评分：7-9）应慎用本品，剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量降至40mg。

（3）肾功能损伤：对于重度肾功能损伤（肌酐清除率：30ml/min）或有液体潴留倾向的患者，应选择最低推荐剂量（20mg）开始治疗并密切监测肾功能。依据帕瑞昔布的药代动力学，不必对轻度至中度肾功能损伤（肌酐清除率：30-80ml/min）的患者进行剂量调整。

（4）儿童用药：尚未确定18岁以下儿童使用帕瑞昔布的安全性和疗效。目前尚无可用数据。因此，不推荐在此类人群中使用帕瑞昔布。

3、使用与处置（包括丢弃）指导说明：

（1）注射用帕瑞昔布钠使用前必须重新配制。由于不含防腐剂。因此要求采用无菌技术进行配制。

（2）配制溶剂：可用于配制注射用帕瑞昔布钠的溶剂包括：

①氯化钠溶液9mg/ml（0.9%）。

②葡萄糖注射液50mg/ml（5%）。

③氯化钠4.5mg/ml（0.45%）葡萄糖50mg/ml（5%）注射液。

（3）配置过程：采用无菌技术配制帕瑞昔布冻干粉（即帕瑞昔布）。去除黄色（20mg）/紫色（40mg）启扣盖，暴露帕瑞昔布玻璃瓶橡胶瓶塞的中央部分。用无菌注射器及针头吸取适用溶剂（20mg帕瑞昔布钠用1ml溶剂配制，40mg帕瑞昔布钠用2ml溶剂配制），然后将针头插进橡胶瓶塞中央向瓶内注入溶剂。轻轻旋转瓶体使粉末完全溶解并在使用前仔细检查配制成的溶液。将瓶内全部药液抽出供单次给药。配制后，药液应当为透明溶液。帕瑞昔布钠溶液应在使用前进行目测，确定溶液是否有不溶性微粒或发生变色。若观察到溶液发生变色，出现絮状物或不溶性微粒，则不得使用。配置后，帕瑞昔布钠溶液应在24小时内使用，否则应废弃。已经证实在25℃条件下，配制后药液（不得冷藏或冷冻）的物理、化学稳定性最长可保持24小时。因此，24小时应被视为药物配制后的最长有效期。然而，由于注射产品有微生物感染的重要风险，因此配制的溶液应立即使用，除非溶液的配制是在严格控制的、并经过验证的无菌环境中进行。除非满足上述条件，否则使用者必须在使用前控制其贮藏时间与条件。一般来说，在25℃条件下保存不应超过12小时。配制后的帕瑞昔布钠溶液为等渗溶液。

（4）静脉通路溶液的相容性：采用适用溶液配制后，帕瑞昔布钠溶液只能以静脉注射、肌内注射、或加入下列液体的静脉通路给药：

①氯化钠注射液9mg/ml（0.9%）。

②葡萄糖注射液50mg/ml（5%）。

③氯化钠4.5mg/ml（0.45%）和葡萄糖50mg/ml（5%）注射液。

④乳酸林格氏液。

由于可以导致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推荐向含50g/L（5%）葡萄糖的乳酸林格氏液或其它未列出溶液的静脉通路中加入帕瑞昔布。

（5）药物的不相容性：除【使用与处置（包括丢弃）指导说明】所列药物外，帕瑞昔布不得与其它任何药物混合。本品不应与阿片类药物混和于同一注射器内给药。使用乳酸林格氏液或含50mg/ml（5%）葡萄糖的乳酸林格氏液配制，帕瑞昔布会在溶液中发生沉淀，故不推荐使用。不推荐使用注射用水，因为得到的溶液不等渗。帕瑞昔布钠溶液不应注入任何其它药物的静脉通路。帕瑞昔布钠溶液注射前后应用相容溶液充分冲洗静脉通路。由于可以导致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推荐向含50mg/ml（5%）葡萄糖的乳酸林格氏液或其他（使用与处置（包括丢弃）的指导）中未列出溶液的静脉通路中加入帕瑞昔布。

1、安全特性总结：

根据国外文献报道，本品最常见不良反应为恶心。发生最严重不良反应的情况少见或罕见，包括心肌梗死和严重低血压等心血管事件，以及过敏反应、血管性水肿和严重皮肤反应等超敏事件。冠状动脉搭桥术后使用本品治疗的患者，发生此类不良反应的风险较高，如心血管/栓塞事件（包括心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）、肺栓塞以及深静脉栓塞）、术后深部组织感染以及胸骨伤口愈合并发症。不良反应列表在28项安慰剂对照临床研究中，5402名接受帕瑞昔布治疗的患者中，曾报告出现以下不良反应。由于无法根据现有数据估计发生率，因此将上市后经验中报告的不良反应列为“发生率未知”。在每个发生率类别中，不良反应均按MedDRA术语列出并按其严重程度降序排列：非常常见（>1/10），常见（≥1/100，<1/10），少见（≥1/1000，<1/100），罕见（≥1/10，000，<1/1000），非常罕见（<1/10，000，包括单个病例），未知（现有数据无法评估）。

（1）感染和侵染

常见：咽炎、牙槽骨炎（干槽症）。

少见：胸骨伤口异常浆液状引流物、伤口感染。

（2）血液和淋巴系统异常

常见：术后贫血。

少见：血小板减少。

（3）免疫系统异常

罕见：过敏样反应。

（4）代谢和营养异常

常见：低钾血症。

少见：食欲减退、高血糖。

（5）精神异常

常见：激越，失眠。

（6）神经系统异常

常见：感觉减退、头晕。

少见：脑血管疾病。

（7）耳及迷路异常

少见：耳痛。

（8）心脏异常

少见：心肌梗死、心动过缓。

发生率未知：循环衰竭、充血性心力衰竭、心动过速。

（9）血管异常

常见：高血压，低血压。

少见：高血压加重、直立性低血压。

（10）呼吸、胸及胸腔纵隔异常

常见：呼吸功能不全。

少见：肺栓塞。

发生率未知：呼吸困难。

（11）胃肠道异常

非常常见：恶心。

常见：腹痛、呕吐、便秘、消化不良、胃肠胀气。

少见：胃及十二指肠溃疡、胃食管反流病、口干、肠鸣音异常。

罕见：胰腺炎、食管炎、口腔水肿（口周肿胀）。

（12）皮肤及附属器官异常

常见：瘙痒、多汗。

少见：瘀斑、皮疹、荨麻疹。

发生率未知：皮肤黏膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、多形性红斑、剥脱性皮炎。

（13）肌肉骨骼及结缔组织异常

常见：背痛。

少见：关节痛。

（14）肾及泌尿系统异常

常见：少尿。

罕见：急性肾功能衰竭。

发生率未知：肾衰竭。

（15）全身及注射部位

常见：外周水肿。

少见：乏力、注射部位疼痛、注射部位反应。

发生率未知：超敏反应（包括过敏反应和血管性水肿）。

（16）常规检查

常见：血肌酐升高。

少见：血肌酸磷酸激酶升高、血乳酸脱氢酶升高、血清天门冬氨酸氨基转移酶（SGOT）升高、血清丙氨酸氨基转移酶（SGPT）升高、血液尿素氮升高。

（17）损伤，中毒和操作并发症

少见：操作后并发症（皮肤）。

2、部分不良反应说明：依据上市后经验，曾有使用伐地昔布发生中毒性表皮坏死松解症的报告，不能排除使用帕瑞昔布发生该不良反应的可能。此外，以下罕见严重不良反应与使用非甾体抗炎药（NSAIDs）有关，并且不能排除使用帕瑞昔布发生这些不良反应的可能：支气管痉挛和肝炎。

3、报告可疑的不良反应：在药品获得上市批准后报告可疑不良反应非常重要，以便持续监测药品效益与风险之间的平衡。医务人员应报告任何可疑的不良反应。

1、对注射用帕瑞昔布钠活性成份或赋形剂中任何成份有过敏史的患者。

2、有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反应。如皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、中毒性表皮坏死松解症，多形性红斑等，或已知对磺胺类药物超敏者。

3、有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

4、有活动性消化道溃疡或胃肠道出血的患者。

5、服用阿司匹林或NSAIDs（包括COX-2抑制剂）后出现支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管神经性水肿、荨麻疹以及其他过敏反应的患者。

6、处于妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者。

7、严重肝功能损伤（血清白蛋白25g/L或Child-Pugh评分≥10）患者。

8、炎症性肠病患者。

9、充血性心力衰竭（NYHAII-IV）患者。

10、禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）术后疼痛的治疗。

11、已确定的缺血性心脏疾病，外周动脉血管和/或脑血管疾病的患者。

1、本品已在口腔科、骨科、妇科（主要是子宫切除手术）以及冠状动脉搭桥术中进行了研究。但缺少在其它类型手术中的研究，如胃肠道或泌尿道手术。由于静脉注射（IV）和肌内注射（IM）给药以外的其他给药方式（如关节内给药、硬膜内给药）的研究缺乏，因此不应使用其他给药方式。由于应用帕瑞昔布超过三天的临床经验有限，建议临床连续使用不超过三天。由于较高剂量的帕瑞昔布、其它COX-2抑制剂以及NSAIDs可能增加不良反应发生率，对接受帕瑞昔布治疗的患者在剂量增加后应进行评估，在剂量增加而疗效并未随之改善时，应考虑其它治疗选择。如果在治疗过程中，患者发生下述任何器官的功能减退，应采取适当措施并考虑停用帕瑞昔布治疗。由于单位剂量本品的钠含量低于1mmol（23mg），因此基本上可视为“无钠”。根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。

（1）心血管：长期使用选择性COX-2抑制剂可增加心血管系统及血栓相关不良事件的风险。尚未确定单剂量治疗的风险程度以及导致风险增加的具体治疗周期。针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，此类药物可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。如果患者具有发生心血管事件的高危因素（如：高血压、高血脂、糖尿病、吸烟），采用本品治疗前应认真权衡利益风险。有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。如果患者在接受帕瑞昔布治疗期间，特定临床症状恶化，应进行适当检查，并考虑停止帕瑞昔布治疗。除冠状动脉搭桥术外，本品未在心血管血运重建术中进行过研究；其他手术的研究仅纳入了ASA（美国麻醉协会）分级I-III级的患者。

（2）阿司匹林和其他NSAIDs：由于选择性COX-2抑制剂缺少抗血小板作用，它不能替代阿司匹林用于预防心血管血栓栓塞类疾病。因此，治疗期间不能中止抗血小板治疗。与华法林或其它口服抗凝血药同时使用时，应严密观察。应避免将本品与其他非阿司匹林的NSAIDs合用。本品可能掩盖发热和其他炎症症状。应用NSAIDs及本品的非临床研究中均有软组织感染加重的个案报道。术后患者接受本品治疗时应密切观察手术切口是否出现感染迹象。

（3）胃肠道：帕瑞昔布治疗中曾有患者出现上消化道并发症（穿孔、溃疡以及出血（PUBs）），其中有些导致严重结果。因此应对以下患者进行密切关注：同时服用NSAIDs的患者可能引发胃肠道并发症；老年人，服用其它NSAIDs或阿司匹林或有过胃肠道疾病病史（如溃疡或胃肠道出血）的患者。当帕瑞昔布钠与阿司匹林（包括低剂量）同时服用时，患者出现胃肠道不良事件的风险会进一步增加（胃肠道溃疡或其它胃肠道并发症）。在使用所有NSAIDs治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用NSAIDs出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。

（4）皮肤反应上市后临床监测显示，接受帕瑞昔布治疗的患者有发生严重皮肤反应的报道，包括多形性红斑，剥脱性皮炎，和Stevens-Johnson综合征，其中有些是致命的。此外，上市后临床监测显示，接受伐地昔布（帕瑞昔布的活性代谢产物）的患者有出现中毒性表皮坏死松解症的致死性报告，不能排除使用帕瑞昔布发生该不良反应的可能。患者在治疗早期出现上述不良事件的风险最高，大部分患者在治疗开始后第一个月出现上述反应。医生应采取适当措施监测治疗中的任何严重皮肤反应，如增加患者访视。应告知患者如果出现任何突发的皮肤状况，立即向医生报告。患者一旦出现皮疹，粘膜损伤，或其它超敏征兆，应停止帕瑞昔布治疗。和其它药物一样，包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAIDs都可能引起严重皮肤反应。但与其它COX-2选择性抑制剂相比，伐地昔布严重皮肤不良事件的报告比率更高。有磺胺类药物过敏史的患者可能更易产生皮肤反应。但没有磺胺类药物过敏史的患者也可能产生严重皮肤反应。

（5）超敏反应：根据上市后经验，使用伐地昔布或帕瑞昔布均可发生超敏反应（过敏反应和血管性水肿）。其中一些反应主要发生在有磺胺类药物过敏史的患者中。一旦出现过敏迹象，应停止帕瑞昔布治疗。在上市后的使用中有接受帕瑞昔布后短时间内发生严重低血压的病例。其中的一些病例是在没有过敏反应征兆的情况下发生的。医生应该做好治疗严重低血压的准备。

（6）体液潴留、水肿、肾功能：和其他抑制前列腺素合成的药物一样，在使用帕瑞昔布的部分患者中曾观察到体液潴留及水肿的发生。因此，帕瑞昔布应慎用于在心功能不全、已存在水肿或其他有体液潴留倾向或由于体液潴留而加重病情的情况下，包括正在接受利尿剂治疗或其他存在低血容量风险的患者。如果这些患者临床情况恶化，应采取适当措施，包括停用帕瑞昔布。上市后临床监测称，有接受帕瑞昔布治疗的患者出现急性肾功能衰竭的报道。由于抑制前列腺素合成可能导致肾功能恶化以及体液潴留，因此本品用于肾功能损伤、高血压、心脏功能不全、肝功能损伤，以及其它具有体液潴留倾向的患者时，应予以密切观察。脱水的患者开始使用本品治疗时，应予以密切注意。建议先为此类患者补充足够的水分，再采用本品治疗。

（7）高血压：和所有NSAIDs一样，帕瑞昔布可导致新发高血压或加重已有的高血压，其中的任何一种都可以导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用NSAIDs时，可能会影响这些药物的疗效。高血压患者应慎用帕瑞昔布。在开始使用帕瑞昔布治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。如果血压明显升高，应考虑替代治疗。

（8）肝功能损害：中度肝功能损伤（Child-Pugh评分：7-9）的患者接受本品治疗时应予以密切注意。若患者在接受本品治疗后出现头晕、眩晕或嗜睡等症状，则应停止驾驶车辆或操纵机器。

（9）与口服抗凝血剂合用：NSAIDs与口服抗凝血剂合用会增加出血的风险。口服抗凝血剂包括华法林/香豆素类及新型口服抗凝血剂（例如阿哌沙班、达比加群和利伐沙班）。

2、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：妊娠期的后三分之一阶段使用帕瑞昔布，怀疑有可能引起严重出生缺陷。与其它抑制前列腺素合成的药物一样，帕瑞昔布可导致胎儿动脉导管提前闭合或孕妇子宫收缩无力。帕瑞昔布禁用于妊娠期的后三分之一阶段。与其它抑制COX-2的药物一样，不推荐有受孕计划的妇女使用帕瑞昔布。妊娠或分娩期妇女应用帕瑞昔布的研究数据不充足。然而，抑制前列腺素的合成可能对妊娠产生不良影响。流行病学研究显示，妊娠早期应用前列腺素合成酶抑制剂可能会增加自然流产的机会。在动物中应用前列腺素合成酶抑制剂（包括帕瑞昔布），会增加受精卵着床前后丢失以及胚胎-胎仔死亡的发生。除非必要，否则在妊娠期的前三分之二阶段不应使用本品。给予雌性大鼠毒性作用剂量的研究和给予兔最大可评估剂量的研究均显示受精卵着床后丢失，未显示胚胎毒性。这与其他前列腺素合成酶抑制剂已有的研究一致。

（2）哺乳：帕瑞昔布及其活性代谢物经哺乳期大鼠的乳汁分泌。给予剖腹产后哺乳期妇女单剂量帕瑞昔布，有相对少量帕瑞昔布及其活性代谢物（伐地昔布）经乳汁分泌，乳汁中相对低的剂量暴露给婴儿（约为母体体重-调整剂量的1%）。正在哺乳的妇女不得使用本品。由于帕瑞昔布对哺乳中婴儿的潜在风险，应根据药物对母亲的重要性而决定是否停止哺乳或停止药物应用。

（3）生育：和其它已知的抑制环氧化酶/前列腺素合成的药物一样，对有受孕计划的妇女不推荐使用本品。根据NSAIDs的作用机制，应用NSAIDs可能会延迟或抑制排卵，由此在部分女性中会出现可逆性的不孕。对于受孕困难或查找不孕原因的女性，应考虑停用NSAIDs，包括帕瑞昔布。

3、儿童用药：尚未确定18岁以下儿童使用帕瑞昔布的安全性和疗效。目前尚无可用数据。因此，不推荐在此类人群中使用帕瑞昔布。

4、老年用药：老年患者（≥65岁）应用帕瑞昔布一般不需进行剂量调整。对于体重低于50kg的老年患者，初始剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量应减至40mg。

5、药物过量：帕瑞昔布过量应用的不良事件报道与帕瑞昔布推荐剂量下所报道的不良事件存在相关性。一旦发生药物过量，应予对症处理以及支持治疗。血液透析无法从体内清除伐地昔布。由于伐地昔布的高血浆蛋白的结合率，利尿与碱化尿液的方法也无助于药物排出。

帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性COX-2抑制剂。环氧化酶参与前列腺素合成过程。COX包括COX-1和COX-2两种同工酶异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶的异构体由致炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥主要作用。COX-2还与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能（诱导发热、痛觉及认知功能）相关。此外，COX-2还参与了溃疡愈合。研究表明COX-2存在于人体胃溃疡周围组织中，尚未确定COX-2与溃疡愈合之间的相关性。