精蛋白重组人胰岛素混合注射液(50R)

用于治疗糖尿病。

对于2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。

本品为双时相胰岛素制剂。本品的双时相组份包含短效胰岛素和中效胰岛素。 在需要快速起效并使效应延长时，通常给予混合胰岛素一天一次或一天二次。 用量 剂量应根据患者的病情个体化。个体胰岛素需要量通常在每日每公斤体重0.3~1.0国际单位之间。当患者存在胰岛素抵抗时(如处于青春期或肥胖状态)，每日的胰岛素需要量可能会增加。而当患者体内存在残余的内源性胰岛素分泌时，每日的胰岛素需要量可能会减少。 注射后30分钟内必须进食含有碳水化合物的正餐或加餐。 剂量调整 伴发其他疾病时(特别是感染和发热)，通常患者的胰岛素需要量会增加。伴发肾脏、肝脏疾病或者影响肾上腺、垂体或甲状腺功能的疾病时，可能需要改变胰岛素剂量。 当患者的体力活动量或进食量发生改变时，其所用的胰岛素的剂量要做相应的调整。 当患者从一一种胰岛素制剂换用其他胰岛素制剂时，剂量可能会需要调整。 用法 皮下注射。本品绝不能用于静脉注射。 在大腿或腹壁部位做本品的皮下注射;如方便，也可在臀部或三角肌部位做皮下注射。 经腹壁部位皮下给药比经其他注射部位给药吸收更快。 将皮肤捏起注射可将误操作为肌内注射的风险降到最低。注射后针头应在皮下停留至少6秒钟，以确保胰岛素被完全注射入体内。 为降低发生脂肪代谢障碍的风险，应在同一注射区域内持续轮换注射部位。本品被设计为与诺和诺德胰岛素注射系统和诺和针配合使用。 本品包装内附有详细的操作说明。 使用注意事项 不能使用本品的情况 ?胰岛素输注泵。 ?对人胰岛素，间甲酚或者本品中其他成份过敏者。 ?低血糖反应。 ?如果笔芯或装有笔芯的注射笔发生坠落、损坏或挤压。 ?如果本品贮藏不当或被冷冻。 ?如果本品混匀时不呈白色均匀的混悬液。 使用本品前 ?检查本品标签以确定胰岛素类型正确。 ?使用前请检查本品，包括橡胶活塞。如果笔芯已经损坏，或者未使用过的笔芯的橡胶活塞与白色条码带分离，即两者之间出现间隙，请不要使用本品，请到取药的药房或者药品供应商处更换。请参见注射装置中的详细说明。 ?每次注射时都请换用一支新的针头以防止污染。 ?针头和本品均不得多人共用。 如何使用本品 本品用于皮下注射。绝不可直接注入静脉或者肌内。应在同一注射区域内轮换注射部位以降低形成肿块或皮肤凹陷的风险。最佳的注射部位为:腹部、臀部、大腿前部或者上臂。在腹部注射起效更快。 胰岛素的混匀 本品在达到室温时，更容易混匀。 当笔芯尚未装入诺和诺德胰岛素注射器时，应将笔芯在a与b位置之间上下缓慢摇动，如图所示，使笔芯内的玻璃珠由一端移动到另一端至少20次。每次注射前，至少重复此动作10次。此混匀步骤必须一直重复直至胰岛素呈白色均匀混悬液体。立即注射。

盐酸吡格列酮应每日服用一次，服药与进食无关。糖尿病治疗应个体化。治疗反应用HbA1C评价更理想，与单用FBG评价相比，它是评价长期血糖控制的更好指标。HbA1C反映了过去2到3个月的血糖情况。临床应用时，我们建议，除非血糖控制变差，患者的盐酸吡格列酮治疗应足够长（3个月），以评价HbA1C的改变。单药治疗：单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时，可进行盐酸吡格列酮单药治疗，初始剂量为每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。如对初始剂量反应不佳，可加量，直至每日一次，一次3粒（45mg）。如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。联合治疗：磺脲：与磺脲类药物合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。当开始盐酸吡格列酮治疗时，磺脲剂量可维持不变。当病人发生低血糖时，应减少磺脲用量。二甲双胍：与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。开始盐酸吡格列酮治疗时，二甲双胍剂量可维持不变。一般而言，与二甲双胍合用时，二甲双胍无须降低剂量也不会引起低血糖。胰岛素：与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。开始盐酸吡格列酮治疗时，胰岛素用量可维持不变。对于联用盐酸吡格列酮和胰岛素的病人，当出现低血糖或血浆葡萄糖浓度低至100毫克/分升以下时，可降低胰岛素用量10%到25%。进一步根据血糖结果进行个体化调整。最大推荐剂量：盐酸吡格列酮剂量不应超过每日一次，一次3粒（45mg），因为超过这一剂量的用药尚未进行安慰剂对照的临床研究。剂量超过2粒的联合用药也尚未进行安慰剂对照的临床研究。对于肾功能不全的病人，剂量无须调整。如治疗开始前，患者出现活动性肝病的临床表现或血清丙氨酸氨基转移转氨酶（ALT超过正常高限的2.5倍），就不应开始盐酸吡格列酮治疗。所有病人在开始盐酸吡格列酮治疗前均应监测肝酶，治疗中也应监测。目前尚无盐酸吡格列酮在18岁以下患者使用的数据，故盐酸吡格列酮不宜用于儿童患者。目前尚无盐酸吡格列酮与其它噻唑烷二酮类药物合用的数据。

a.安全性概述 在本品使用过程中，低血糖是最常见的不良反应。临床试验及上市使用后的观察结果表明，低血糖发生频率随着患者人群、治疗方案和血糖控制水平的不同而变化，详细内容请参见c部分。 胰岛素治疗的初始阶段，可能会出现属光不正、水肿和注射部位反应(注射部位疼痛、皮肤发红、皮疹、炎症、瘀青、肿胀和瘙痒)。这些现象通常为一过性的。对血糖控制的快速改善可能会引起急性神经痛，这种症状通常是可逆的。尽管快速改善血糖控制的胰岛素强化治疗可能会暂时性恶化糖尿病视网膜病变，但长期改善血糖控制可以降低糖尿病视网膜病变进展的风险。 b.不良反应列表 临床试验资料显示，本品使用过程中可能会发生下表所列不良反应。这些不良反应按照ICH国际医学用语词典(MedDRA)中描述的发生频率和系统器官类别进行分类。其中发生频率按照下述方式进行分类:十分常见(≥1/10),常见(≥1/100且<1/10)，偶见(≥1/1,000且<1/100)， 罕见(≥1/10,000且<1/1,000)，十分罕见(<1/10.000)及尚不明确(难以根据现有数据予以评价)。 c.部分不良反应介绍 过敏反应 全身性过敏反应(包括全身性皮疹、瘙痒、出汗、胃肠道不适、血管神经性水肿、呼吸困难、心悸、血压下降以及昏晕或丧失知觉)十分罕见，但有可能危及生命。 低血糖 在本品使用过程中，低血糖是最常见的不良反应。胰岛素给药量远高于其需求.量时，可导致低血糖。严重的低血糖可导致意识丧失和/或惊厥以及暂时性或永久性脑损伤甚至死亡。 低血糖症状通常会突然发生。这些症状包括出冷汗、皮肤苍白发凉、乏力、神经紧张或发抖、焦虑、异常疲倦或虚弱、意识模糊、注意力不集中、嗜睡、饥饿感、视觉异常、头痛、恶心和心悸。 脂肪代谢障碍 脂肪代谢障碍为偶见不良反应。 英国) 注射部位可能会发生脂肪代谢障碍。

在世界范围内的临床试验中，超过3700名2型糖尿病病人接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床试验中，超过2500名病人接受了盐酸吡格列酮治疗，超过1100名病人疗程达6个月或以上，超过450名病人疗程达1年或更久。表-1显示了以盐酸吡格列酮单药治疗（剂量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克，1次/日），安慰剂对照的临床试验中，总体不良反应发生率及其类型。盐酸吡格列酮与磺脲、二甲双或胰岛素合用时，临床不良反应类型与盐酸吡格列酮单药治疗相仿，唯一例外是与胰岛素合用时，水肿发生率增加（吡格列酮：15%，安慰剂：7%）。由于不良反应（除高糖血症外）退出临床试验的发生率，安慰剂组（2.8%）与盐酸吡格列酮组（3.3%）相仿。与磺脲或胰岛素合用时，曾有病人出现轻至中度低血糖。与一磺脲类药物合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为1%，盐酸吡格列酮组为2%。与胰岛素合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为5%，15毫克盐酸吡格列酮组为8%，30毫克盐酸吡格列酮组为15%。在美国进行的双盲研究显示，盐酸吡格列酮治疗病人贫血发生率为1.0%，安慰剂治疗病人为0.0%。与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮贫血发生率为1.6%，安慰剂治疗病人为1.6%。与磺脲合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为0.3%，安慰剂治疗病人为1.6%。与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为1.2%，安慰剂治疗病人为0.0%。在美国进行的所有临床试验均显示，盐酸吡格列酮组病人水肿发生率比安慰剂治疗组高。单药治疗时，盐酸吡格列酮组4.8%病人有水肿，安慰剂组为1.2%。与胰岛素合用时，水肿发生率最高（盐酸吡格列酮治疗组为15.3%，安慰剂组为7.0%）。所有病例均仅为轻或中度。实验室异常：血液学：盐酸吡格列酮可能会使血红蛋白和红细胞压积下降。就全部临床研究而言盐酸吡格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此类变化出现在治疗最初的4到12周时，之后相对平稳。这些变化可能与盐酸吡格列酮造成血浆容量增加有关，目前尚未发现有重要的临床血液学意义。血清转氨酶水平：在美国进行的安慰剂对照临床试验中，1526个盐酸吡格列酮治疗病人中共有4名（0.26%），793个安慰剂治疗病人中共有2名（0.25%），ALT≥3倍正常高限。在美国进行的所有临床研究中，2561名盐酸吡格列酮治疗病人中共有11名（0.43%）ALT≥3倍正常高限。所有有随访值的病人升高都为可逆性的。在接受盐酸吡格列酮治疗的群体中，最后一次访视时胆红素、AST、ALT、碱性磷酸酶和GGT的均值均低于基线测定时的均值。在美国，因为肝功能异常退出临床试验的病人不足0.12%。在知情同意的临床试验中，未见导致肝衰竭的体质特异性药物反应。CPK水平：临床试验中进行必要的实验室检查时，曾观察到散发、短暂的肌磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出现过一次、单独的CPK升高（超过正常上限10倍，数值为2150到8610）。7位病人中，5位继续接受盐酸吡格列酮治疗，2位是在试验结束后出现CPK升高的。这些升高均得以恢复，且无明显临床后遗症。这一情况与盐酸吡格列酮治疗的关系尚未明确。

对本品中活性成份或其它成份过敏者。低血糖发作时。

盐酸吡格列酮禁用于对本品或其他噻唑烷二酮药品以及本品中任何成分过敏的病人。

本品为双时相胰岛素制剂，含有50％可溶性中性胰岛素和50％低精蛋白锌胰岛素（NPH）的混悬液。本品主要成份及其化学名称为：双时相低精蛋白锌胰岛素。活性成分：重组人胰岛素（它是通过基因重组技术，利用酵母菌生产的）。 1IU（国际单位）相当于0.035毫克无水人胰岛素。 辅料：硫酸鱼精蛋白、氯化锌、甘油、磷酸氢二钠二水合物、间甲酚、苯酚、氢氧化钠、盐酸和注射用水。本品以间甲酚和苯酚作为抑菌剂，每100ml本品中加入间甲酚0.15g和苯酚0.065g。

盐酸吡格列酮

本品为白色或类白色的混悬液，振荡后应能均匀分散。在显微镜下观察，晶体呈棒状，绝大多数晶体的大小应为1~20um。

本品为胶囊剂，内容物为白色粉末或白色颗粒

胰岛素注射剂量不足或治疗中断时，会引起高血糖(特别是在1型糖尿病患者中易发生)。高血糖的首发症状通常在大约数小时到数天内逐渐出现。症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干红、口干和食欲不振以及呼吸出现丙酮气味。 对于1型糖尿病患者而言，出现高血糖若不予以治疗，最终可导致具有潜在致命性的酮症酸中毒。 胰岛素给药量远高于其需求量时，可导致低血糖。 漏餐或进行无计划的、高强度体力活动，可导致低血糖。 血糖控制有显著改善的患者(如接受胰岛素强化治疗的患者)，其低血糖的先兆症状会有所改变，应提醒患者注意。 病程长的糖尿病患者，发生低血糖时，可能不出现常见的低血糖先兆症状。患者换用不同类型或品牌的胰岛素制剂，必须在严密的医疗监控下进行。以下方面的变化均可能导致所需胰岛素剂量改变:药物浓度、品牌(生产商)、类型、来源(人胰岛素，人胰岛素类似物)和/或生产工艺。患者在从其曾用胰岛素产品换用本品时，可能需要调整每日注射次数或是进行剂量调整。 患者换用本品时，可在首次给药时，或者在开始治疗的几周或几个月内进行剂量调整。 与所有的胰岛素治疗相同，可能会发生注射部位反应，包括疼痛、皮肤发红、，皮疹、炎症、瘀青、肿胀和瘙痒。在注射区域内持续更换注射部位可以帮助减少或预防这些反应的发生。这些反应通常会在几天到几周内消失。因为注射部位反应而停止使用本品的情况极为罕见。 跨时区的旅行可能会打乱患者以往进餐和用药规律，因此事先应咨询医生并获得相应的指导。 本品不能用于胰岛素输注泵。 本品中所含的间甲酚，可能会导致过敏反应。 运动员慎用。 噻唑烷二酮类药物与胰岛素的联合用药 已有噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合用药导致充血性心力衰竭的病例被报告，尤其是对那些具有发生充血性心力衰竭风险的患者。在考虑这两种药物的联合应用时，应该注意此种风险。 当这两种药物联合应用时，应注意观察患者是否出现充血性心力衰竭的体征与症状，是否出现体重增加和水肿。如发生任何心脏症状的恶化，应停止使用噻唑烷二酮类药物。 对驾驶和机械操作能力的影响 低din糖症可能会降低患者的注意力和反应能力。在这些能力异常重要的情况下(如在驾驶汽车或操作机械的过程中)，可能会存在风险。 应特别提醒患者注意避免在驾驶时出现低血糖，尤其是低血糖先兆症状不明显或缺乏及以往经常发生低血糖的患者。在上述情况下，应首先考虑患者能否安全操作。

一般：盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。低血糖症：当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其它口服降糖药时，有发生低血糖症的风险，此时可能有必要降低同用药物的剂量。排卵：绝经期前不排卵的胰岛素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括盐酸吡格列酮的治疗可能导致重新排卵。作为胰岛素敏感性改善的结果之一，这些患者如不采取有效避孕措施，则有怀孕的风险。血液学：盐酸吡格列酮可能造成血红蛋白和红细胞压积的降低。这些变化可能与血浆容积增加有关，在血液学方面无重要的临床意义。水肿：水肿病人使用盐酸吡格列酮时应谨慎。在2型糖尿病双盲临床试验中，曾有盐酸吡格列酮治疗病人发生轻到中度水肿。心脏：在临床前的试验中，噻唑烷二酮。包括吡格列酮，可造成血浆容积增加和由前负荷增加引起的心脏肥大。一有334名2型糖尿病患者参加、为期6个月的安慰剂对照研究和一有至少350名2型糖尿病的长期（1年或以上）开放性研究中，超声心动显示，盐酸吡格列酮治疗病人平均左室质量指数无显著增加，平均心脏指数无明显降低。在排除了按照纽约心脏病学协会（NYHA）标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人后，在临床试验中未见与容量增加有关的严重心脏不良反应（如充血性心力衰竭等）。对于NYHA标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人，盐酸吡格列酮不宜使用。对肝脏的影响：尽管无临床数据显示盐酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮与曲格列酮在结构上相似，而后者有体质特异性的肝毒性，并曾有罕见病例出现肝衰竭、肝移植和死亡。将来盐酸吡格列酮投入广泛临床使用后，会有规模更大、持续时间更长的临床对照试验，会有上市后的临床数据，这样，盐酸吡格列酮对肝脏是否安全将更明确。在此之前，我们建议接受盐酸吡格列酮治疗的患者进行定期的肝酶测定。在开始盐酸吡格列酮治疗前，所有病人均应测定血清ALT（丙氨酸氨基转移酶）水平，在治疗的第一年，每两个月再行测定，之后此项检查也应定期进行。当有症状提示病人肝功能异常，如：恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等时，也应进行肝功能测定，是否继续盐酸吡格列酮治疗，应再实验室测定基础上进行临床判断。如出现黄疸，应停药。如病人有活动性肝病的证据或ALT会平超过正常上限2.5倍，不应开始盐酸吡格列酮治疗。在基线测定或盐酸吡格列酮治疗期间，肝酶轻度升高（ALT水平在1到2.5倍正常上限之间）的病人，应加以评估，判断肝酶升高的进程，对肝酶轻度升高的病人，盐酸吡格列酮治疗的开始和继续都应谨慎，应进行适当的临床随访，包括更频繁的肝酶监测。如血清转氨酶水平再升高（ALT超过2.5倍正常上限），肝功能检查应更频繁，直到肝酶水平恢复正常或回到治疗前水平。如ALT超过3倍正常上限，应尽快重复检验。如ALT水平仍超过3倍正常上限或病人出现黄疸，盐酸吡格列酮治疗应中止。对于使用曲格列酮出现过肝脏问题、肝功能异常或黄疸的病人，目前尚无数据说明使用吡格列酮眼是否安全。服用曲格列酮时出现黄疸的病人不应使用盐酸吡格列酮。使用曲格列酮时肝酶正常的病人，当换用盐酸吡格列酮时，我们建议在开始盐酸吡格列酮治疗前，至少有一周的清洗期。实验室检查：为监测血糖对盐酸吡格列酮的反应，应定期测定FBG和HbA1C。所有病人在开始治疗前及治疗中均应定期进行肝酶监测。