米氮平

1、由于患抑郁症的患者常会表现出一些由疾病本身引起的症状，因此有时较难区分哪些症状是因疾病本身所致，哪些症状是因本品治疗所致。

2、在本品随机、安慰剂对照临床试验中，报道最常见的发生率超过5%的不良反应包括：嗜睡、镇静、口干、体重增加、食欲增加、头晕和疲乏。此外，根据在美国进行的对照临床试验结果，最常见的与本品使用有关（发生率为5%或以上）并且不同于安慰剂组患者发生率（本品治疗的发生率至少是安慰剂治疗的两倍）的不良事件有：嗜睡、食欲增加、体重增加和头晕。

3、所有在患者（包括非抑郁症患者）中进行的随机、安慰剂对照试验均对本品的不良反应进行了评价。荟萃分析（meta）包含了20个临床试验，计划的治疗持续期最长达12周，有1501名患者（134人年）接受最高60mg/天剂量米氮平的治疗，并有850名患者（79人年）接受安慰剂治疗。排除这些试验的扩展期以保持与安慰剂治疗的可比性。

4、表1为不良反应的分类发生率，在临床试验中，与安慰剂组比较，米氮平片治疗组中的不良反应率较高，且有统计学意义，并加入了自发报告的不良反应。自发报告中不良反应的频率是根据这些事件在临床试验中的报告率而定。在米氮平随机、安慰剂对照试验中未观察到的，而自发报告的不良反应频率归类为“频率不详”。

5、在临床试验的实验室评价中，观察到转氨酶和γ-谷氨酰转移酶的短暂升高（但是相关不良事件报告显示，与安慰剂相比无统计学差异）。

6、儿童人群：在儿童中进行的临床试验中经常观察到下列不良事件：体重增加、荨麻疹以及高甘油三酯血症。

7、在美国进行的每天服用剂量为5-60mg的米氮平片的短期安慰剂对照试验中，发生率≥1%且高于安慰剂组的不良事件见表2。

（1）包括至少1%的米氮平片治疗患者报告的事件，但下列事件除外，其在安慰剂组的发生率高于或等于米氮平片组：头痛、感染、疼痛、胸痛、心悸、心动过速、直立性低血压、恶心、消化不良、腹泻、胃肠胀气、失眠、神经质、性欲下降、肌张力过高、咽炎、鼻炎、流汗、弱视、耳鸣、味觉倒错。

（2）在美国进行的短期安慰剂对照试验结果：

导致中断治疗的不良反应

在美国进行的为期六周的临床对照试验中，453名服用米氮平片的患者中约有16%的患者因不良事件中断治疗，361名安慰剂治疗患者中约有7%的患者因不良反应而中断治疗。最常见（≥1%）的与中断治疗有关的且被认为与药物相关的不良事件（即造成的患者脱落率至少是安慰剂组两倍的事件）包括：

在美国进行的为期6周的米氮平片试验中，导致中断治疗的常见不良事件

（3）分析了在6周安慰剂对照试验中338名接受本品治疗患者和261名接受安慰剂治疗患者的心电图。米氮平治疗患者未观察到QTc≥500msec者，米氮平治疗组患者的QTc平均改变为+1.6msec，安慰剂治疗组患者的QTc平均改变为–3.1msec。米氮平组患者的心率平均增加3.4次/分钟，安慰剂用药患者心率平均增加0.8次/分钟。这些变化的临床意义不详。

（4）本品上市前评价中观察到的其他不良事件：

在上市前临床试验中，共有2796名患者多次服用了米氮平片，且治疗情况以及治疗持续时间变化很大，包括开放和双盲试验、无对照和对照试验、住院患者和门诊患者试验、固定剂量和剂量调整试验。临床研究者采用自己选择的术语报告与此治疗有关的不良事件。因此，如果不首先将相似类型的不良事件归纳入数量更少的标准化事件类别中，将不可能对出现不良事件个体所占的比例提供有意义的评估。

在下文中，采用标准不良反应词汇库标准编码（COSTART）术语对不良事件进行分类，其发生率代表了2796名患者在治疗期间发生至少一次不良事件比例。需要强调的是，尽管报告的事件是在本品治疗期间发生，但未必是本品造成的。不良事件发生率：常见为≥1%，偶见为1%-1‰，罕见为<1‰。

8、以下为上述表格中未列出的不良事件。具有临床重要性的事件还在【注意事项】中描述。

（1）全身：常见：不适、腹痛、急腹症；偶见：寒战、发热、面部水肿、溃疡、光敏反应、颈强直、颈部疼痛、腹胀；罕见：蜂窝组织炎、胸痛（胸骨下）。

（2）心血管系统：常见：高血压、血管舒张；偶见：心绞痛、心肌梗死、心动过缓、室性期外收缩、晕厥、偏头痛、低血压；罕见：房性心律失常、二联律、血管性头痛、肺栓塞、脑缺血、心脏扩大、静脉炎、左心功能衰竭。

（3）消化系统：常见：呕吐、厌食；偶见：嗳气、舌炎、胆囊炎、恶心和呕吐、牙龈出血、口腔炎、结肠炎、肝功能检查异常；罕见：舌变色、溃疡性口腔炎、唾液腺肥大、流涎增加、肠梗阻、胰腺炎、口疮性口腔炎、肝硬化、胃炎、胃肠炎、口腔念珠菌病、舌肿胀。

（4）内分泌系统：罕见：甲状腺肿、甲状腺功能减退。

（5）血液和淋巴系统：罕见：淋巴结病、白细胞减少症、瘀点、贫血、血小板减少症、淋巴细胞增多症、全血细胞减少症。

（6）代谢和营养异常：常见：口渴；偶见：脱水、体重减轻；罕见：痛风、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、伤口愈合异常、酸性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、糖尿病、低钠血症。

（7）肌肉骨骼系统：常见：肌无力、关节痛；偶见：关节炎、腱鞘炎；罕见：病理性骨折、骨质疏松性骨折、骨痛、肌炎、肌腱断裂、关节病、滑囊炎。

（8）神经系统：常见：感觉减退、情感淡漠、抑郁、运动功能减退、眩晕、颤搐、激越、焦虑、健忘、运动机能亢进、感觉异常；偶见：共济失调、谵妄、错觉、人格解体、运动障碍、锥体外系综合征、性欲增强、协调能力异常、构音障碍、幻觉、躁狂反应、神经官能症、肌张力障碍、敌对行为、反射增强、情绪不稳定、欣快症、偏执狂样反应；罕见：失语症、眼球震颤、静坐不能（精神运动性坐立不安）、木僵、痴呆、复视、药物依赖、麻痹、癫痫大发作、肌张力减退、肌阵挛、精神病性抑郁症、停药综合征、5－羟色胺综合征。

（9）呼吸系统：常见：咳嗽增多、鼻窦炎；偶见：鼻衄、支气管炎、哮喘、肺炎；罕见：窒息、喉炎、气胸、呃逆。

（10）皮肤：常见：瘙痒、皮疹；偶见：痤疮、剥脱性皮炎、皮肤干、单纯疱疹、脱发；罕见：荨麻疹、带状疱疹、皮肤增生、脂溢性皮炎、皮肤溃疡。

（11）特殊感觉：偶见：眼痛、调节异常、结膜炎、耳聋、角膜结膜炎、流泪障碍、青光眼、听觉过敏、耳痛；罕见：睑炎、部分暂时性耳聋、中耳炎、味觉丧失、嗅觉倒错。

（12）泌尿生殖系统：常见：泌尿道感染；偶见：肾结石、膀胱炎、排尿困难、尿失禁、尿潴留、阴道炎、血尿、乳房疼痛、闭经、痛经、白带、阳痿；罕见：多尿、尿道炎、子宫不规则出血、月经过多、异常射精、乳房充血、乳房增大、尿急。

9、本品上市后评价中观察到的其他不良事件：

报告自上市以来的不良事件，这些事件在时间上与米氮平治疗有关（不一定有因果关系），包括4例尖端扭转型室性心动过速，但是其中的3例有合并用药。所有患者均康复。

已有严重皮肤反应的病例报告，包括Stevens-Johnson综合征、大疱性皮炎、多形红斑和中毒性表皮坏死。