注射用伏立康唑

1、安全性概要

伏立康唑的安全性数据来自一个包括 2000 多例受试者（包括接受治疗患者 1655 例和预防性研究患者 279 例）的安全性数据库。它代表了不同的人群，包括血液系统恶性肿瘤患者，患食道念珠菌病和难治性真菌感染的 HIV 感染患者，患念珠菌血症和曲霉病的非粒细胞减少患者以及健康志愿者。705 例患者的伏立康唑疗程超过 12 周，其中 164 例患者接受伏立康唑治疗超过 6 个月。

最常见的报告的不良反应是视觉障碍、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、外周水肿、、肝功能检查异常、呼吸窘迫和腹痛。

不良反应的严重程度一般为轻到中度。按年龄、种族和性别对安全性数据进行分析，未见显著的临床差异。

2、不良反应列表

表 2 列出了所有可能有因果关系的不良反应。其中大多数研究是开放性的，并按器官系统和发生频率分类。

发生频率：很常见：（≥1/10）；常见（≥1/100 但<1/10）；少见（≥1/1000 但<1/100）；罕见（≥1/10000但<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；未知（无法从已知数据推断）。

在各发生频率组，不良反应类型按其性质严重度降序排列。

对所选不良反应的描述

视觉障碍：

和伏立康唑有关的视觉损害很常见。和伏立康唑治疗有关的视觉障碍在治疗研究中很常见。临床试验中，包括短期和长期治疗，约 21％的受试者出现视觉改变/增强，视物模糊，色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性，可以完全恢复。大多数在 60 分钟内自行缓解，未见有临床意义的长期视觉反应。有证据表明伏立康唑重复给药后这种情况减轻。视觉障碍一般为轻度，导致停药的情况罕见，没有长期后遗症。视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。

虽然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。一项研究中，以健康志愿者为对象研究了伏立康唑对视网膜功能的影响，发现本品可减小视网膜电波波形的振幅，停药后则恢复正常。视网膜电图（ERG）通常用于检测视网膜中的电流情况。ERG 的变化在 29天的治疗期内没有进展，停用伏立康唑后完全恢复。

上市后曾有长期视觉不良事件报告。

皮肤反应：

临床试验中，伏立康唑治疗的患者皮肤反应常见。但这些患者患有严重的基础疾病，合并使用了多种伴随药物产品。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕见，这些严重反应包括史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome）、中毒性表皮坏死松懈症和多形性红斑。

如果患者出现皮疹，应当密切观察，如果病损进展，则要停用伏立康唑。已有光敏反应的报告，特别是在长期治疗期间。

在长期使用伏立康唑治疗的患者中有皮肤鳞状细胞癌的报道。其形成机制仍不清楚。

临床实验室检查值（肝功能检查）：

伏立康唑临床研究项目中，接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为 13.5 ％ (258/1918)。肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关。

大多数肝功能检查异常不需调整剂量即可恢复，或者在调整剂量后恢复，有的停药后恢复。

在有其他严重基础疾病的患者中，用伏立康唑后偶有严重肝毒性反应，包括黄疸，罕见肝炎和导致死亡的肝衰竭。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。

在开始使用伏立康唑治疗时及治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能异常，则需严密监测，以防发生更严重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价（特别是肝功能检查）。

与静脉滴注有关的反应

健康受试者在静脉滴注过程中曾发生的与滴注相关的类过敏反应主要为潮红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹。症状多在开始静滴后即刻出现。

预防

一项针对接受异基因 HSCT 且先前未发生确诊或临床诊断侵袭性真菌感染（IFI）的成人和青少年患者所进行的开放性、对照、多中心研究对使用伏立康唑与伊曲康唑初级预防进行了比较。据报告，伏立康唑组中有 39.3％的受试者因不良事件而永久停药，而伊曲康唑组中有 39.6％的受试者因不良事件而永久停药。伏立康唑组有 50 位(21.4％)受试者因治疗中出现的肝脏不良事件而永久停用研究药物，而伊曲康唑组有 18 位(7.1％)。

儿童患者：

在 285 例 2~<12 岁儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学研究（127例儿童患者）和同情性使用项目（158 例儿童患者）中应用了伏立康唑。这 285 例患儿中的不良反应特点与成年人相似。上市后数据显示，对比成年人，儿童患者中皮肤反应的发生率可能会较高（尤其是红斑）。22 例年龄不足 2 岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良反应（不能排除与伏立康唑有关）：光敏反应（1 例）、心律失常（1 例）、胰腺炎（1 例）、血胆红素升高（1 例）、肝酶升高（1 例）、皮疹（1 例）和视神经乳头水肿（1 例）。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。

3、在中国成年人中进行的临床研究

在一项开放的、前瞻性、无对照、多中心研究中，评价了确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者应用伏立康唑治疗的安全性。共 77 名确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者入选，并接受伏立康唑治疗。共有 62 名受试者(80.5％)报告了 182 个治疗中出现的全因不良事件，其中 90 个被认为与治疗相关。治疗中出现的全因不良事件中最常见的为低钾血症(13.0％；其中 5.2％与治疗相关)和视觉障碍 (13.0％；所有均与治疗相关)。大部分不良事件属轻度或中度。18名受试者(23.4％)报告的不良事件属重度。14 名受试者(18.2％)在研究期间发生了 1 个或多个严重不良事件，但均与治疗无关。另外 5 名受试者(6.5％)在治疗结束后发生了 1 个或多个严重不良事件；其中仅有 1 个被认为与治疗相关。7 名受试者(9.1％)在研究期间死亡，另有 7 名受试者(9.1％)在永久中止治疗或研究结束后（但在报告期内）死亡。实验室检查异常和生命体征改变总体并不显著。

报告疑似不良反应

在药品获得上市许可后，报告疑似不良反应非常重要，以便持续监测药品效益与风险之间的平衡。