开普拓 盐酸伊立替康注射液

联合治疗

在两项III 期研究中，共有995 名转移性结直肠癌患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 、单用5-FU/LV、或盐酸伊立替康单药治疗（参见表8，临床研究）。在这些研究中，370 例患者接受了盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗，362 例接受了单用5-FU/LV 治疗，223 例接受了盐酸伊立替康单药治疗。

59 名患者（6.1％）在最后一次治疗后30 天内死亡：其中27 例（7.3％）患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗，19 例(5.3％)接受单用5-FU/LV 治疗，13 例(5.8％)接受盐酸伊立替康单药治疗。盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者中有3 例(0.7％)死亡（3 例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症），接受5-FU/LV 治疗的患者中3 例(0.7％)死亡（1 例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症，1 例死于血小板减少时发生中枢神经系统出血，1 例死因不明），接受盐酸伊立替康单药治疗的患者中有2 例(0.9％)死亡（2 例死于中性粒细胞减少性发热）与治疗有潜在的关联。18 例(4.9％)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者，18 例(5.0％)接受5-FU/LV 治疗的患者和15 例 (6.7％)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者在治疗后60 天内死亡。26 例(7.0％)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者，15 例 (4.1％)接受单用5-FU/LV 治疗的患者和26 例(11.7％)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者因不良事件而停药。

患者接受盐酸伊立替康治疗后临床最显著的不良事件是腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少和脱发（头发完全脱落＝2 级）。接受5-FU/LV 治疗的患者，临床最显著的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热和粘膜炎。在临床研究1 中，4 级中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热（定义为≥ 2 级发热和4 级中性粒细胞减少）、粘膜炎的发生率在盐酸伊立替康/5-FU/LV 组要低于5-FU/LV 组。

单药治疗

本品单药治疗的一些不良反应的资料来源于以下几个临床研究，共有304例转移性结直肠癌患者入组的研究每周一次给药方案的II期研究，有316例患者参与的研究每三周一次给药方案的研究以及共有1100名不同种类肿瘤患者参加的在日本进行的临床研究。

三个研究中观察到的毒性反应的类型相似。有4.3％的接受每周给药方案的患者和8％的接受每三周一次给药方案的患者因为不良事件而中止盐酸伊立替康治疗。304例接受每周给药方案患者中有17例在接受本品后30天内死亡，其中5例(1.6％)可能与药物有关。11例接受盐酸伊立替康每三周一次给药方案的患者在治疗后30内死亡，其中3例(1％)可能与盐酸伊立替康有关。与治疗相关死亡的主要原因是中性粒细胞减少性感染、4级腹泻和乏力。

单药二线治疗研究中报道最常见的不良事件如表6 所列。表格后为不良事件的附加信息，按身体系统分类来编排。

胃肠道：腹泻和恶心、呕吐是接受盐酸伊立替康治疗后常见的不良事件，且可能是严重的。接受单药125 mg/m2每周给药方案的患者中，发生任何级别的迟发性腹泻，其中位持续时间是3天，其中3或4级迟发性腹泻的中位持续时间是7天。≥65岁的患者发生3和4级腹泻的频率明显增高(39.8％ 比 23.4％, p=0.0025)。详细处理原则见[注意事项]。

腹部疼痛和痉挛与早发性腹泻有关（在用药后的24小时内发生）。在研究中发现，阿托品有助于缓解这些症状。发现结肠溃疡，有时伴胃肠道出血、梗阻和感染与使用盐酸伊立替康有关。

血液系统：本品通常会引起中性粒细胞减少、白细胞减少（包括淋巴细胞减少）和贫血。严重的血小板减少很少见。在评估单药每周给药方案的研究中，有一例由不伴发热的中性粒细胞减少性脓毒血症所导致的死亡事件被认为可能与药物有关(0.3％, 1/304)。9.9％的患者接受了输血治疗。在评估单药每周给药方案研究中，先前接受盆腔/腹部放疗的患者3或4级中性粒细胞减少的发生率显著增高(48.1％ 比 24.1％, p=0.0356)。在同样的研究中，基线时总血清胆红素浓度为17 μmol/L或更高的患者，其在化疗第一周期发生3或4级中性粒细胞减少的可能性显著高于血清胆红素浓度低于17 μmol/L 的患者(50％ 比17.7％, p<0.001)。

胆碱能综合症：患者可能出现鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红和可引起腹部痉挛或早发性腹泻的肠蠕动亢进等胆碱能综合症。这些症状在静脉滴注药物的同时或结束后短时间内发生。它们被认为与盐酸伊立替康母体化合物的抗胆碱酯酶活性有关，在高剂量的时候更容易发生。出现这些症状的时间与胃肠外盐酸伊立替康给药血浆峰浓度出现的时间一致。

代谢和营养：临床研究中14.8％的患者出现由于腹泻、恶心和呕吐而引起的脱水。

肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于10％的患者出现NCI 3或4级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案，在一项研究中有8.5％患者发生肝脏事件，例如腹水和NCI 3/4级的黄疸，而在另一项研究中有8.7％的患者发生。

肾脏：血清肌酐或血尿素氮增加通常是由于并发感染或恶心、呕吐、腹泻引起的脱水所致。有发生急性肾功能衰竭的病例报道。很罕见的由于肿瘤溶解综合症而导致肾功能损害的病例也有报道。

皮肤病：有报道在盐酸伊立替康治疗中出现脱发。也有报道会发生皮疹，但不会引起治疗的中断。

呼吸系统：严重的肺部不良事件很少见。在评估单药每周给药方案的临床研究中，超过半数有呼吸困难症状的患者有肺部转移；累及肺部的恶性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能与引起呼吸困难有关，但是它们的影响程度尚不明确。对于每三周一次给药方案，呼吸系统不良事件，如呼吸困难和NCI 3/4级的咳嗽，在一项临床研究中有10.1％的患者发生，而另一项研究中有4.7％的患者发生。

在日本早期的研究中发现小部分患者出现了有潜在致命可能的肺部综合症，包括呼吸困难、发热和胸部X片显示网状结节影。盐酸伊立替康对这些事件的影响难以评估，因为这些患者本身患有肺部肿瘤，一些患者先前就患有非恶性的肺部疾病。由于这些发现，在美国进行的临床研究中很少入组患有肺功能障碍、显著腹水或胸腔积液的患者。

神经系统：在单药每周给药方案的临床研究中，患者失眠和头晕的发生率分别为19.4％和14.8％，但通常不认为它们与盐酸伊立替康有直接的关系。头晕有时是脱水患者发生直立性低血压所致。

心血管系统：在输注盐酸伊立替康的过程中可能发生血管舒张（潮红）。盐酸伊立替康有抗胆碱酯酶的活性。有可能出现与用药相关的心血管不反应，包括猝死、一过性黑蒙和心动过缓。在输注本品的时候要监测患者是否出现胆碱能效应，并且准备好阿托品以及时给予对症治疗。在对304例患者进行的单药每周方案的II期临床研究中未报道有猝死发生。在这些研究中，2例患者(0.7％)出现了晕厥，一例患者(0.3％)出现了心动过缓。

在接受本品治疗的患者中罕有血栓事件的报道，包括心绞痛、动脉血栓形成、脑梗死、脑血管意外、深部血栓静脉炎、下肢血栓、心脏停搏、心肌梗塞、心肌缺血、外周血管病症、肺栓塞、猝死、血栓性静脉炎、血栓形成和血管病症。这些事件发生的原因尚不明确。

其它：在临床研究中有1-10％的患者发生了其它NCI 3/4级药物相关不良事件，包括粘膜炎、胆红素血症和低容量血症。少于1％的患者发生NCI 3或4级直肠疾病、胃肠道念珠菌感染、低血钾、低血镁、GGTP增高、不适、脓毒血症和步态异常。

上市后监测

胃肠道异常：肠梗阻、巨结肠或胃肠道出血的病例报道很少，结肠炎包括盲肠炎（回盲部综合症）、局部缺血和溃疡性结肠炎的病例报道也很罕见。有些病例，发生结肠炎伴溃疡、出血、梗阻或感染。先前没有结肠炎的患者发生的梗阻也有报道。肠穿孔的报道很罕见。

有症状的胰腺炎或无症状的胰酶升高的报道很罕见。

低容量血症：肾功能损害和急性肾功能衰竭的报道罕见，一般发生在因为严重的胃肠道毒性反应而导致感染和/或血容量不足的患者。很少发生腹泻和/或呕吐或脓毒血症引起脱水的患者出现肾功能不全、低血压或循环衰竭。

免疫功能异常：过敏反应包括严重的过敏性或类过敏性反应也被报道过。

实验室检查：主要与腹泻和呕吐相关的低钠血症的报道罕见。无肝转移患者血清转氨酶（如 AST和ALT）水平的增高；淀粉酶暂时性升高和脂肪酶偶然的暂时性升高也罕有报道。

肌肉骨骼和结缔组织异常：有早期反应的报道如肌肉挛缩或痛性痉挛和感觉异常。

呼吸系统、胸廓和纵隔异常：在盐酸伊立替康治疗期间间质性肺部疾病表现如肺部浸润少见。早期反应如呼吸困难有被报道（参见注意事项）。呃逆也曾有报道。

心脏异常：接受盐酸伊立替康的患者中曾观察到心肌缺血事件，主要发生在有潜在心脏疾病、具有其它心脏疾病危险因素或曾接受细胞毒药物化疗的患者。

神经系统异常：有报道经伊立替康治疗的患者会出现言语障碍，通常为一过性。在某些患者，其原因为在伊立替康注射中或注射后出现的胆碱能综合症所引起。