注射用利培酮微球副作用-危害

注射用利培酮微球的副作用

1、与不良事件相关的停药：在治疗精神分裂症的12周安慰剂对照试验中，本品治疗组因不良事件而停止治疗的患者比例（11%；22/202例）低于安慰剂组（13%；13/98例）。

2、临床试验数据：在一项临床试验中评价本品的安全性，2392例精神分裂症患者至少接受本品一个剂量的治疗。2392例患者中332例患者在参加一项12周双盲、安慰剂对照试验时接受了本品的治疗。332例患者中202例接受了25或50mg本品的治疗。在其他临床试验中，治疗的条件和持续时间均有很大的区别，包括双盲、固定剂量和可变剂量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验，住院和门诊患者，短期（至12周）和长期（至4年）给药（交叉分类）。除了精神分裂症试验外，安全性数据还来自两项其他适应症的临床试验。

3、大多数不良反应为轻中度。

4、双盲、安慰剂对照试验数据-精神分裂症在一项精神分裂症患者12周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于2%的本品组患者报告的不良反应（ADR）如下。

在12周双盲、安慰剂对照试验中，不少于2%的本品组精神分裂症患者报告的不良反应

（1）感染及侵染类疾病：上呼吸道感染。

（2）神经系统疾病：头痛、帕金森综合征、头晕、静坐不能、嗜睡、震颤、镇静、晕厥、感觉迟钝。

（3）眼器官疾病：视物模糊.

（4）呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽、鼻窦充血。

（5）胃肠系统疾病：便秘、口干、消化不良、恶心、牙痛、唾液分泌过多。

（6）皮肤及皮下组织类疾病：痤疮、皮肤干燥。

（7）肌肉骨骼及结缔组织疾病：肢体疼痛。

（8）全身性疾病及给药部位反应：疲乏、乏力、外周水肿、疼痛、发热。

（9）各类检查：体重增加、体重下降。

5、不良事件的剂量依赖性：

（1）锥体外系症状：在本品3个剂量（25mg、50mg和75mg）的12周安慰剂对照试验中，采用两种方式测量锥体外系症状（EPS），包括：（1）EPS的自发报告率；（2）从基线到终点锥体外系症状分级量表（ESRS）总分（帕金森综合征、张力失常和运动障碍的分量表评分之和）的变化。如表1所示，25mg本品组EPS相关不良事件的总发生率与安慰剂组相当；50mg本品组EPS相关不良事件的发生率较高。与安慰剂组相比，本品组患者终点时总ESRS评分较基线变化的中位数，50mg组未显示恶化，且25mg组明显低于安慰剂组（安慰剂组：0；25mg组：-1；50mg组：0）。

（2）生命体征的变化：直立性低血压和心动过速与利培酮有关。在安慰剂对照试验中，25mg或50mg本品治疗组2%的患者出现了直立性低血压（参见【注意事项】）。

（3）体重变化：在这12周的安慰剂对照试验中，本品组9%和安慰剂组6%的患者在终点时体重增加超过7%。

（4）实验室检查：常规的血清化学、血液学或尿液检查有潜在的重要变化的本品组患者比例与安慰剂组相似或更低。而且没有患者因上述检查项的变化而停止治疗。

（5）心电图（ECG）变化：在12周治疗精神分裂症的双盲安慰剂对照试验中，对25mg或50mg本品组的202例患者和安慰剂组的98例患者的心电图进行评估。在本品的治疗期内，QTc间期与安慰剂组没有显著的统计学差异（Fridericia’s公式和线性校正因子）。在多个安慰剂对照试验的组间比较中，口服利培酮组的ECG参数（包括QT间期、QTc间期、PR间期和心率）较基线期变化的平均值与安慰剂组没有显著性差异。在多个适应症的随机对照试验中，对口服利培酮的所有剂量组进行汇总分析，利培酮组患者的心率平均每分钟增加1次，而安慰剂组无变化。在短期治疗精神分裂症的试验中，口服利培酮高剂量组（8-16mg/日）心率增加的平均值高于安慰剂组（4-6次/分钟）。

6、疼痛判定和注射部位反应：用直观类比标度评价患者报告的注射疼痛的平均强度（0：无痛-100：疼痛无法忍受），从首次注射至末次所有治疗组均降低了，安慰剂组从16.7降至12.6，25mg组从12.0降至9.0，50mg组从18.2降至11.8。在第6次注射后（第10周），研究者的等级评定表明，1%的25mg或50mg本品组患者出现过注射部位发红、肿胀或硬结。

7、其它临床试验数据：帕利哌酮是利培酮的活性代谢物，因此这两个化合物（包括口服和注射剂型）的不良反应特征具有相关性。下述部分包括了在临床试验中报告的利培酮和/或帕利哌酮的其他不良反应。

以下列出了不少于2%的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应。

（1）精神病类：激越、焦虑、抑郁、失眠。

（2）神经系统疾病：静坐不能、帕金森综合征。

（3）心脏器官疾病：心动过速。

（4）呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻充血。

（5）胃肠系统疾病：腹部不适、腹泻、呕吐。

（6）皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。

（7）肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛。

（8）全身性疾病及给药部位反应：水肿。

少于2%的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应：

（1）感染及侵染类疾病：耳部感染、感染、流行性感冒、鼻窦炎。

（2）免疫系统疾病：超敏反应。

（3）代谢及营养类疾病：食欲下降、食欲增加。

（4）精神病类：意识混乱、性欲降低、梦魇。

（5）神经系统疾病：体位性眩晕、构音困难、运动失调、感觉异常。

（6）眼器官疾病：畏光。

（7）耳及迷路类疾病：耳痛。

（8）心脏器官疾病：心动过缓、传导障碍、心电图异常、心电图QT延长、心悸。

（9）呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难、咽喉痛、喘鸣。

（10）肝胆系统疾病：γ-谷氨酰转移酶升高、肝酶升高。

（11）皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、脂溢性皮炎、皮肤病。

（12）肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节僵直、肌无力。

（13）肾脏及泌尿系统疾病：尿失禁。

（14）生殖系统及乳腺疾病：乳房不适、射精障碍、勃起机能障碍、溢乳。

（15）全身性疾病及给药部位反应：胸部不适、感觉异常、注射部位反应。

在其他临床试验中报告的，但在本品（25mg或50mg）治疗的精神分裂患者未报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应：

（1）感染及侵染类疾病：螨性皮炎、支气管炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、眼部感染、局部感染、甲癣、肺炎、呼吸道感染、皮下脓肿、扁桃体炎、尿路感染、病毒感染。

（2）血液及淋巴系统疾病：贫血、嗜酸性粒细胞增加、红细胞压积降低、中性粒细胞减少症、白细胞降低。

（3）免疫系统疾病：过敏性反应。

（4）内分泌系统疾病：尿糖、高泌乳素血症。

（5）代谢及营养类疾病：厌食、血胆固醇升高、血甘油三酯升高、高血糖症、高胰岛素血症、多饮。

（6）精神病类：性快感缺失、感情迟钝、睡眠障碍。

（7）神经系统疾病：平衡障碍、脑血管意外、脑血管疾病、惊厥、协调异常、意识障碍、糖尿病性昏迷、肌张力障碍、头部扭转、意识丧失、抗精神病药恶性综合征、精神运动性兴奋、迟发性运动障碍、对刺激无应答。

（8）眼器官疾病：结膜炎、眼干、眼部运动失调、眼球转动、睑缘结痂、青光眼、流泪增加、眼睛充血。

（9）耳及迷路类疾病：耳鸣、眩晕。

（10）心脏器官疾病：房室传导阻滞、体位性心动过速综合征、窦性心律不齐。

（11）血管与淋巴管类疾病：潮红、低血压、体位性低血压。

（12）呼吸系统、胸及纵隔疾病：发声困难、鼻出血、过度通气、吸入性肺炎、肺充血、啰音、呼吸系统病症、呼吸道充血。

（13）胃肠系统疾病：唇炎、吞咽困难、大便失禁、粪结、胃肠胀气、肠胃炎、肠梗阻、舌肿。

（14）肝胆系统疾病：转氨酶升高。

（15）皮肤及皮下组织类疾病：药疹、湿疹、红斑、过度角化、皮肤变色、皮肤病损、荨麻疹。

（16）肌肉骨骼和结缔组织疾病：血肌酸磷酸激酶升高、关节肿胀、颈痛、体位异常、横纹肌溶解。

（17）肾脏及泌尿系统疾病：排尿困难、尿频。

（18）生殖系统和乳腺疾病：溢乳、乳房肿胀、乳房增大、男性乳房发育、月经失调、月经延迟、性功能障碍、阴道有排泄物。

（18）全身性及给药部位反应：体温降低、体温升高、寒战、不适、戒断综合征、面部水肿、硬结、全身乏力、四肢厥冷、渴感。

（19）各类损伤、中毒及手术并发症：跌倒、操作性疼痛。

8、上市后首次判定为利培酮和/或帕利哌酮不良反应的不良事件列于表3。不良反应按自发报告率分类：很常见≥1/10；常见≥1/100，且<1/10；少见≥1/1000，且<1/100；罕见≥1/10000，且<1/1000；非常罕见<1/10000，包括单独的病例。未知，无法根据现有数据估算。依据自发报告率，以下不良反应按频率分类列于表3。

表3：利培酮和/或帕利哌酮在上市后使用过程中发生的不良反应，按自发报告率分类评估：

（1）血液及淋巴系统疾病：

非常罕见：粒细胞缺乏症、血小板减少症。

（2）内分泌系统疾病：

非常罕见：抗利尿激素分泌异常。

（3）代谢及营养类疾病：

非常罕见：糖尿病性酮症酸中毒、糖尿病、低血糖、水中毒。

（4）精神病类：

非常罕见：躁狂、梦游症、睡眠相关进食紊乱。

（5）神经系统疾病：

非常罕见：味觉障碍。

（6）眼器官疾病：