捷诺达 西格列汀二甲双胍片(II)

临床试验经验

因为临床试验是在不同条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。

西格列汀和二甲双胍联合治疗

初始联合治疗

在一项为期24周的安慰剂对照析因设计试验中，患者的初始治疗方案为西格列汀50mg，每日两次，联合使用二甲双胍500mg或1000mg，每日两次，联合治疗组患者中发生率≥5%（并且发生率大于接受安慰剂治疗的患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）可参见表1。

表1

西格列汀和二甲双胍初始联合治疗:

联合治疗组患者中发生率≥5%（并且发生率超过接受安慰剂治疗的患者）的不良反应

　　 患者数量(%)

安慰剂 西格列汀

100mg q.d. 二甲双胍

500或1000mg b.i.d. ?? 西格列汀

50 mg b.i.d. +

二甲双胍

500或1000 mg b.i.d. ??

N = 176 N = 179 N = 364 N = 372

腹泻 7(4.0) 5(2.8) 28(7.7) 28(7.5)

上呼吸道感染 9(5.1) 8(4.5) 19(5.2) 23(6.20

头痛 5(2.8) 2(1.1) 14(3.8) 22(5.9)意向治疗人群

将接受较低或较高剂量二甲双胍的患者数据进行汇总。

二甲双胍基础上添加西格列汀的联合治疗

在一项为期24周的安慰剂对照试验中，二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀或安慰剂治疗。其中464例接受二甲双胍治疗的患者添加了西格列汀100mg，每日一次的治疗，237例患者接受了二甲双胍加安慰剂治疗。磷酸西格列汀每日100mg在接受二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者中具有良好的耐受性。在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中，不良事件的总体发生率与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者相似。在西格列汀与二甲双胍联合治疗组中没有发生率≥5%（并且发生率高于安慰剂加二甲双胍治疗组患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估结果如何）。

低血糖和胃肠道不良事件

两项安慰剂对照试验研究了西格列汀和二甲双胍联合治疗。

联合治疗组患者报告的低血糖（无论研究者对发生低血糖的原因如何评定）与二甲双胍+安慰剂治疗组的患者发生率相近。研究中低血糖不良事件根据所有症状性低血糖的报告确定；不需要同时测量血糖水平。

在接受西格列汀和二甲双胍联合治疗的患者中，预定的胃肠道不良事件的发生率与接受二甲双胍单药治疗的患者相似。

西格列汀与二甲双胍和格列美脲联合治疗

在一项为期24周的安慰剂对照试验中，接受格列美脲≥4mg/天和二甲双胍≥1500mg/天治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀100mg/天和安慰剂治疗（磷酸西格列汀，N=116；安慰剂，N=113）。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%（并且比接受安慰剂患者更常见）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：低血糖（表3）和头痛(6.9%, 2.7%)。

西格列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗

在一项安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做为添加治疗用于接受二甲双胍和罗格列酮治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者（磷酸西格列汀，N=181；安慰剂，N=97）。第18周，西格列汀治疗组的患者（N=170）中报告发生率≥ 5%且比接受安慰剂患者(N=92)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，5.5%；安慰剂，5.2%）和鼻咽炎(6.1%, 4.1%)。第54周，西格列汀治疗组的患者中报告发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，15.5%；安慰剂，6.2%）、鼻咽炎(11.0%，9.3%)、周围性水肿(8.3%，5.2%)以及头痛(5.5%，4.1%)。

西格列汀与二甲双胍和胰岛素联合治疗

在一项24周安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做为添加治疗用于接受二甲双胍（≥1500mg/日）和胰岛素治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者(N=233)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是低血糖（参见表3）。

低血糖

当磷酸西格列汀和二甲双胍联用与磺酰脲类或胰岛素同时给药时，报告至少一次低血糖不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍与磺酰脲类或胰岛素同时给药观察到的百分比（参见表2）

表2

安慰剂对照临床研究中磷酸西格列汀和二甲双胍联用与格列美脲或胰岛素同时给药，低血糖的发生率和比例?（无论研究者对因果关系的评估如何）

添加至格列美脲+ 二甲双胍（24周） 磷酸西格列汀100 mg + 二甲双胍+ 格列美脲 安慰剂+ 二甲双胍+ 格列美脲

　　 N = 116 N = 113

总体（%） 19(16.4) 1(0.9)

发生率（事件/患者-年）? 0.82 0.02

重度（%） 0(0.0) 0(0.0)

添加至胰岛素+ 二甲双胍（24周） 磷酸西格列汀100 mg + 二甲双胍+ 胰岛素 安慰剂+ 二甲双胍+ 胰岛素

　　 N =229 N =233

总体（%） 35(15.3) 19(8.2)

发生率（事件/患者-年）? 0.98 0.61

重度（%） 1(0.4) 1(0.4)

?低血糖的不良反应是根据全部有症状的低血糖报告；不需要当时的血糖测量结果：意向治疗人群。

?基于事件总数（即一例患者可能有多例事件）。

在磷酸西格列汀和二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，在添加磷酸西格列汀的18周治疗期间，患者低血糖的总体发生率为2.2%，在添加安慰剂的患者中为0.0%。在54周期间，添加磷酸西格列汀的患者中低血糖的总体发生率为3.9%，在添加安慰剂的患者中为1.0%。

胰腺炎

在19项包含10,246名随机接受西格列汀每日100mg(N=5429)或相应的（活性或安慰剂）对照(N=4817)治疗的患者数据的双盲临床试验的汇总分析中，每个治疗组中急性胰腺炎的发生率均为0.1/100患者-年（西格列汀治疗组共计4708患者-年中，4名患者出现一次不良事件，对照组共计3942患者-年中，4名患者出现一次不良事件）（参见注意事项，胰腺炎）。

在西格列汀和二甲双胍联合治疗下，生命体征或心电图（包括QTc间期）未出现有临床意义的变化。

西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应

西格列汀的已知不良反应

在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。

二甲双胍的已知不良反应*

开始二甲双胍治疗后最常见(>5%)的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。

上市后经验：

在本品或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于本品或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。

过敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征（参见禁忌和注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应）；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎（参见注意事项，胰腺炎）；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）（参见禁忌和注意事项）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背痛。

实验室检查

磷酸西格列汀

在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率(7.6%)与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者(8.7%)相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为200细胞/μL；白细胞的基线平均值大约为6600细胞/μL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。

盐酸二甲双胍

在二甲双胍的一项为期29周的对照试验中，在大约7%的患者中观察到既往正常的维生素B12血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素B12水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了B12-内因子复合物吸收B12所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解（参见注意事项－盐酸二甲双胍）。