注射用醋酸地加瑞克

1、国外临床试验：

（1）临床试验是在各种不同的条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验中的不良反应发生率直接比较，并且可能不能反映临床实践中实际发生率。

（2）共有1325名前列腺癌患者接受了地加瑞克治疗，剂量为每28天一次给药（60-160mg）或单剂量给药（最高达320mg）。共有1032名患者（78%）接受了至少6个月的治疗，853名患者（64%）接受了一年或更久的治疗。在使用地加瑞克治疗期间最常见的不良反应包括注射部位反应（如疼痛、红斑、肿胀或硬结）、潮热、体重增加、疲劳以及血清转氨酶和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高。大多数不良反应为1级或2级，3/4级不良反应的发生率≤1%。

（3）在一项阳性对照试验中，610名前列腺癌患者被随机分配接受地加瑞克（皮下注射）或亮丙瑞林（肌肉注射）治疗，28天一次，持续12个月。表1中列出了在≥5%的患者中报告的不良反应。（详见说明书）

（4）最常报告的注射部位不良反应为疼痛（28%）、红斑（17%）、肿胀（6%）、硬结（4%）和小结节（3%）。这些不良反应大多为暂时性的，严重程度为轻到中度，主要发生在起始剂量给药时，很少导致停药（<1%）。3级注射部位反应发生率≤2%。

（5）肝功能实验室检查异常主要为1级或2级，一般是可逆的。在少于1%的患者中发生了3级肝功能实验室检查异常。

（6）在1-5%的患者中，研究者认为下列不良反应（尚未列入）与地加瑞克有关：全身：无力、发热、盗汗；消化系统：恶心；神经系统：头晕、头痛、失眠。

（7）在≥1%的患者中，下列不良反应（尚未列入）被研究者报告为与药物相关：勃起机能障碍、男子乳腺发育、多汗、睾丸萎缩、腹泻。

（8）在完成上述阳性对照试验的385名患者中进行了一项扩展研究，进一步评价地加瑞克（每月一次给药）的安全性。在这385名患者中，251名患者继续接受地加瑞克治疗，135名患者由亮丙瑞林转为地加瑞克治疗（其中1名患者因不符合ITT数据集的定义未接受地加瑞克治疗，但纳入报告里描述）。在该扩展研究中，治疗持续时间中位值约为43个月（范围：1-58个月）。最常报告的不良反应（≥10%的患者）为注射部位反应（如疼痛、红斑、肿胀、硬结或发炎）、发热、潮热、体重减轻或增加、疲劳、血清肝转氨酶和GGT水平升高。1%的患者有注射部位感染，包括脓肿。该扩展研究中的肝功能实验室检查异常包括：47%的患者肝转氨酶1/2级升高和1%的患者3级升高。

（9）骨密度的变化：医学文献中报道接受睾丸切除术或使用GnRH激动剂治疗的男性中骨密度会降低。由此推断长期的药物去势会导致男性骨密度降低。

（10）在接受地加瑞克治疗1年后，10%的患者产生了抗地加瑞克抗体。没有证据表明抗体的产生会影响地加瑞克治疗的有效性或安全性。

2、中国临床试验：

（1）在一项中国Ⅲ期阳性药物对照试验（N=283）中考察了地加瑞克在中国患者中的安全性，患者接受地加瑞克（皮下）或戈舍瑞林（皮下）注射，每28天一次，持续12个月。表2中列出了在≥5%的患者中报告的不良事件。（详见说明书）

（2）地加瑞克治疗的患者中最常见的不良事件是注射部位反应包括注射部位肿胀 (26.8%)、红斑 (26.8%)、疼痛 (24.6%) 和肿块 (7.0%)。大部分注射部位反应为轻度或中度（2例为重度注射部位反应，1例为严重注射部位红斑，1例为严重注射部位肿块），且没有立即发作的超敏反应。主要出现在治疗开始阶段，发生率随时间下降。没有患者由于注射部位反应从试验中退出。

（3）肝功能实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）（伴或不伴总胆红素）升高，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，总胆红素升高在不同治疗组之间是相当的。无任何1例ALT的升高被视为严重不良事件，且没有患者因ALT升高而退出试验。

（4）心电图结果表明从基线至第3天再至试验访视结束，各治疗组之间QTcF的平均变化无明显差异。地加瑞克组7名（5%）患者和戈舍瑞林组6名（4%）患者，共13名患者QTcF≥500msec 。

（5）总体而言，该试验的安全性结果与国外关键性研究数据一致，也与老年前列腺癌患者接受去雄激素治疗的预期结果一致，且未发现重大的安全问题。