注射用阿扎胞苷

在说明书的其它章节中描述了以下不良反应：

贫血，中性粒细胞减少和血小板减少（见[注意事项]）

肝性昏迷（见[注意事项]）

血肌酐升高，肾衰竭和肾小管酸中毒（见[注意事项]）

肿瘤溶解综合征（见[注意事项]）

最常发生的不良反应：恶心，贫血，血小板减少，呕吐，发热，白细胞减少，腹泻，注射部位红斑，便秘，中性粒细胞减少，瘀斑。

最频繁（>2％）导致临床干预的不良反应：

停药：白细胞减少，血小板减少，中性粒细胞减少。

暂停给药：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，发热，肺炎，中性粒细胞减少性发热。

剂量降低：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少。

1.临床试验中的不良反应

由于开展临床试验的条件差异很大，某药物在一个试验中所观察到的不良反应发生率不能与其他药物的临床试验中所见的不良反应发生率直接比较，同时也许无法反映实际治疗中的不良反应发生率。

所有数据来自于3项临床试验中接受阿扎胞苷的395名MDS患者。研究CALGB 9221是一项支持治疗对照试验，研究CALGB 8921是一项单臂试验，研究AZAPHGL2003CL001是一项随机对照的国际多中心试验（见[临床试验]）。

研究CALGB 9221和CALGB 8921中，共220名患者接受阿扎胞苷治疗，包括116名患者接受6个周期（约6个月）或更多周期的治疗以及60名患者接受大于12个周期（约一年）的治疗。数据主要来自于支持治疗对照试验和非对照试验（分别为n=150和n=70）。试验人群（n=220）为23~92岁（平均66.4岁），其中68％为男性，94％为白种人，并且患MDS或AML。

研究AZAPHGL2003CL001中，共175名有较高MDS风险（主要是RAEB和RAEB-T亚型）的患者接受阿扎胞苷治疗。这些患者中，119名接受阿扎胞苷治疗6个或更多周期，63名接受阿扎胞苷治疗至少12个周期。该人群的平均年龄为68.1岁（范围从42~83岁），其中74％为男性，99％为白种人。

大多数患者接受75 mg/m2日剂量。

表1列出了研究CALGB 9221和CALGB 8921中接受阿扎胞苷皮下给药治疗的至少5％患者发生的不良反应，应当注意到阿扎胞苷治疗组与观察组相比治疗持续时间较长，这一点很重要：患者接受阿扎胞苷平均11.4个月，而观察组中平均时间为6.1个月。

表2列出了研究AZAPHGL2003CL001中接受阿扎胞苷治疗的至少5％患者发生的不良反应。与研究CALGB 9221和CALGB 8921相似，阿扎胞苷治疗持续时间（平均12.2个月）与支持治疗（平均7.5个月）相比较长。

采用阿扎胞苷皮下给药的研究CALGB 9221、CALGB 8921和AZAPHGL2003CL001中，随着阿扎胞苷剂量增加，中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心、呕吐、腹泻、便秘和注射部位红斑/反应等不良反应的发生率有增加趋势。皮下给药治疗的前1~2个周期与后续周期相比，不良反应有更加显著的倾向，包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐、注射部位红斑/疼痛/挫伤/反应、便秘、瘀点、头晕、焦虑、低钾血症和失眠。

在治疗周期中没有观察到任何不良反应频率增加。

总体而言，静脉与皮下给药研究之间不良反应描述相似。与静脉给药途径特别相关的不良反应包括输注部位反应（例如红斑或疼痛）和导管部位反应（例如感染、红斑或出血）。

阿扎胞苷给药的临床试验中，报告了发生率< 5％的以下严重不良反应（表1或2中未列出）：

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏，骨髓衰竭，全血细胞减少，脾肿大。

心脏疾病：心房颤动，心力衰竭，充血性心力衰竭，心肺骤停，充血性心肌病。

眼部疾病：眼出血

胃肠道疾病：憩室炎，胃肠道出血，黑便，直肠周围脓肿。

全身性疾病和给药部位疾病：导管部位出血，全身健康状态恶化，全身炎症反应综合征。

肝胆系统疾病：胆囊炎。

免疫系统疾病：过敏性休克，超敏反应。

感染和传染：肢体脓肿，细菌感染，蜂窝织炎，芽生菌病，注射部位感染，克雷伯菌败血症，中性白细胞减少性败血症，链球菌咽炎，克雷伯菌肺炎，败血症，感染性休克，葡萄球菌菌血症，葡萄球菌感染。

代谢及营养类疾病：脱水。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：骨痛加重，肌无力，颈痛。

良性、恶性及性质不明的肿瘤：皮肤白血病。

神经系统疾病：脑出血，惊厥，颅内出血。

肾脏和泌尿系统疾病：腰痛，肾衰竭。

呼吸、胸腔和纵隔系统疾病：咯血，肺浸润，肺炎，呼吸窘迫。

皮肤和皮下组织疾病：坏疽性脓皮病，瘙痒性皮疹，皮肤硬结。

各种手术及医疗操作：胆囊切除术。

血管疾病：直立性低血压。

中国临床试验（MDS-002）

MDS-002是一项在中国高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和药代动力学的2期、开放标签、单臂试验。

所有受试者均接受阿扎胞苷皮下注射（SC）剂量75mg/m2/day，连续7天，每28天为一个周期。共有72名患者使用阿扎胞苷，包括56名（77.8％）受试者完成至少4个治疗周期，50名（69.4％）受试者完成至少5个治疗周期，46名（63.9％）受试者完成6个治疗周期，39名（54.2％）受试者完成＞6个治疗周期。平均治疗周期数为8，每个治疗周期平均给药天数中位值为7天。平均每日处方剂量的中位值为75mg/m2。

所有72名受试者均报告了至少1例治疗中不良事件(TEAE)。按首选术语，最常见的治疗中不良事件（≥20％的患者）包括血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、上呼吸道感染、便秘、发热、肺炎、恶心、牙龈炎、腹泻和呕吐。

表3：在至少20％患者中报告的治疗中不良事件（安全性人群）

70/72名(97.2％)患者报告了至少一例3级或4级TEAE。按首选术语，最见的治疗中3级或4级不良事件（≥10％的患者）包括血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、肺炎和上呼吸道感染。

52.8％（38/72）受试者发生至少1例治疗中严重不良事件。按首选术语，最常见的治疗中出现的严重不良事件（至少2例患者发生）如下：肺炎（15.3％）、发热性中性粒细胞减少（6.9％）、粒细胞缺乏、血小板减少和上呼吸道感染（5.6％），口腔出血和发热（4.2％）、骨髓衰竭，心力衰竭，蜂窝组织炎和肺部感染（2.8％）。

总之，中国受试者中阿扎胞苷的总体安全性特征与已知的阿扎胞苷安全性特征一致。

2.上市后经验

本品全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果 关系。

间质性肺病

肿瘤溶解综合征

注射部位坏死

Sweet综合征（急性发热性嗜中性皮肤病）

坏死性筋膜炎（包括死亡病例）

坏疽性脓皮病