雌二醇

雌二醇凝胶：

1、本品勿涂于乳房、外阴及粘膜部位。

2、长期应用可能增加子宫内膜癌发生的危险性。

3、乳房病患者或有乳腺癌家族史者慎用。

4、高血压或有高血压家族史患者应定期监测血压。如在用药过程中出现血压升高，则应中止应用本品。

5、流行病学调查发现，激素替代治疗与静脉血栓发作的危险性增加相关。

6、使用一个周期无效者停用。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠及哺乳期妇女禁止使用本品。

8、儿童用药：本品不推荐在儿童中使用。

9、老年用药：尚无本品在老年中应用的安全性和有效性研究资料。

10、药物过量：很高剂量可引起乳房疼痛或宫颈粘液过度产生，但急性药物过量未见报道，本品过量可引起恶心和停药后出血。本品无特异的拮抗剂。

雌二醇缓释贴片：

1、用药前及用药期间应定期体检：包括血压、乳房、腹部及盆腔器官以及宫颈细胞涂片等。

2、有乳腺癌家族史、或有乳腺结节、乳腺囊性纤维症及乳房X线像异常者、严重高血压及心肾功能不全者、脑血管或冠状动脉患者、哮喘、皮肤过敏、癫痫、偏头痛、糖尿病或抑郁症患者慎用。

3、孕妇及哺乳期妇女：禁用。

雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片：

1、只有当绝经相关症状对生活质量有不利影响时才能开始HRT治疗。对所有病例都应进行至少每年1次的风险和收益仔细评估，并且只有在收益超过风险时才能继续使用HRT。

2、体检/随访：在开始或重新使用HRT疗法前，应全面调查个人或家族病史，同时结合HRT疗法的禁忌症和使用注意事项来指导体检（包括盆腔和乳房）。在治疗期间建议根据妇女个体情况进行相应次数和内容的定期体检。应教育妇女将其乳房变化报告给医生或护士。检查项目，包括乳房X线检查，应按照现行认可的筛查惯例并随临床上个体需要而调整。

3、需监护的疾病：若正患有下列任何一种疾病，或以前出现过，和/或妊娠期间或在既往激素治疗时病情加重者，该患者应被密切监护。必须考虑到这些疾病可能在雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗期间复发或加重，尤其是：

（1）子宫肌瘤或子宫内膜异位症。

（2）血栓栓塞史或有相关危险因子（见下）。

（3）有雌激素依赖性肿瘤的危险因子，如乳癌1级遗传。

（4）高血压。

（5）肝脏疾病（如肝脏腺瘤）。

（6）糖尿病伴或不伴血管病变。

（7）胆石症。

（8）偏头痛或（重度）头痛。

（9）系统性红斑狼疮。

（10）子宫内膜增生过长史（见下）。

（11）癫痫。

（12）哮喘。

（13）耳硬化症。

4、立即终止治疗的原因：如治疗中发现禁忌症以及出现下列情况时应停止治疗。

（1）黄疸或肝功能恶化。

（2）血压显著升高。

（3）新发偏头痛型头痛。

（4）妊娠。

5、子宫内膜增生过长：

（1）长期单一使用雌激素使子宫内膜增生过长和子宫内膜癌的风险增高（见【不良反应】）。非子宫切除的女性，每个周期至少加用12天的孕激素能大大降低此风险。

（2）在中国注册临床试验中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10组中见1例单纯性子宫内膜增生过长（1/61例），对照组中（结合雌激素0.625mg+醋酸甲羟孕酮2mg）见1例单纯性子宫内膜增生过长（1/60例）。

6、出血类型：治疗初始的几个月内可能出现突破性出血和点滴样出血。若突破性出血或点滴样出血在治疗一段时间后才发生，或治疗停止后仍持续存在，则应调查出血原因，可包括子宫内膜活检以排除子宫内膜恶变。

7、乳腺癌：

（1）一项随机安慰剂对照试验，即女性健康倡议（Women'sHealthInitiative，WHI），和多个流行病学研究，包括百万妇女研究（MillionWomenStudy，MWS），都已报道了多年使用雌激素，雌激素-孕激素联合或替勃龙作为HRT疗法的女性被诊断为乳腺癌的风险增高（见【不良反应】）。

（2）所有的HRT疗法，在开始使用的几年里，患者乳腺癌的额外风险会变得明显并随治疗时间延长而升高，但在停止治疗后几年内（最多5年）会回复至基线水平。

（3）MWS发现，结合型雌激素（CEE）或雌二醇（E2）在序贯联合或持续联合任何一种孕激素后均使患者的乳腺癌相对风险度变大，且不同给药途径间未见差异。

（4）WHI研究中，乳腺癌的发生与所使用的连续联合使用结合型雌激素和醋酸甲羟孕酮（CEE+MPA）相关，与安慰剂组相比，这些乳腺癌体积稍有增大且更常有局部淋巴结转移。HRT，特别是雌激素-孕激素联合治疗，会增加乳房X线检查的影像密度而可能不利于乳腺癌

的放射性检测。

8、静脉血栓栓塞：HRT疗法与发生静脉血栓栓塞（VTE，即深静脉血栓或肺栓塞）的相对危险度升高有关。一项随机对照试验和多个流行病学研究发现，HRT疗法使用者的VTE风险比不使用者高2-3倍。预计不使用HRT疗法者5年内的VTE病例数，在50-59岁女性中约为3例/1000人，60-69岁女性中约为8例/1000人，预计健康女性使用HRT疗法5年里新增VTE病例数为：50-69岁女性中为2-6例（最佳估计值=4）/1000人，60-69岁女性中为5-15例（最佳估计值=9）/1000人。HRT疗法第一年里较以后更易发生VTE。

（1）通常公认的VTE危险因子包括个人史或家族史，重度肥胖（体重指数，BodyMassIndex

>30kg/m2）和系统性红斑狼疮（SLE）。静脉曲张在VTE中是否起作用尚无一致看法。

（2）有VTE史或已知血栓形成倾向者发生VTE的风险升高。HRT疗法可能增加此风险。如有个人或密集的血栓栓塞家族史或复发性自然流产应给予调查以排除血栓形成倾向体质。HRT疗法在这些病人中应被视为禁忌，除非已经彻底评估了血栓形成倾向的危险因子或已开始抗凝治疗。对那些早已开始抗凝治疗的女性需仔细考虑使用HRT疗法的受益-风险。

（3）长时间静止不动、重伤或大手术可能会使VTE的风险暂时升高。对所有术后病人均应谨慎考虑VTE的预防措施以防手术后发生VTE。当选择性手术后可能需长时间静止不动时，尤其是腹部或下肢骨科手术，如有可能应考虑在术前4-6周暂时停止HRT治疗。只有当女性

完全能自主活动后才应重新开始HRT治疗。

（4）如使用HRT疗法后出现静脉血栓栓塞则应停药。应告之患者，若意识到可能为血栓栓塞的症状（如单腿疼痛性水肿，胸部突发疼痛，呼吸困难），须立即联系医生。

9、冠心病（CHD）：随机对照试验未发现连续联合使用结合型雌激素和MPA对心血管的益处。2项大规模临床试验WHI和HERS，即心脏和雌激素/孕激素替代研究）显示在HRT疗法使用第一年里，心血管病发病率可能增加且没有总体益处。其它HRT产品在心血管病发病率或死亡率方面的随机对照试验资料有限，因此尚不肯定上述结果是否也同样适用于其它HRT产品。

10、卒中：一项大规模随机临床试验（WHI-试验）发现，作为次要结果，健康女性连续联合使用结合型雌激素和MPA治疗期间，缺血性卒中的风险增加。预计非HRT使用者5年内，50-59岁女性的卒中病例数约为3例/1000人，60-69岁女性约为11例/1000人。预计使用结合型雌激素和MPA5年的女性，50-59岁使用者中新增病例数0-3例（最佳估计=1）/1000人，60-69岁使用者中新增病例数1-9例（最佳估计=4）/1000。尚不明确上述结果是否也适用于其它HRT产品。

11、卵巢癌：一些流行病学研究发现，子宫切除女性长期（至少5-10年）单一使用雌激类HRT产品后，患卵巢癌的风险增加。尚不明确是否长期使用联合HRT疗法时卵巢癌的风险不同于单一使用雌激素。

12、其它疾病：

（1）雌激素可能导致体液潴留，因此应仔细观察心功能或肾功能不全患者。应密切观察终末期肾功能不全患者，因为本品中活性成分的循环浓度应见升高。（2）在雌激素替代疗法或激素替代疗法中应密切随访既往有高甘油三酯血症的女性，因罕有报道称该种情况下雌激素治疗使血浆甘油三酯水平大幅升高而导致胰腺炎。（3）雌激素增加甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平，通过蛋白结合碘（PBI）测定法发现循环甲状腺素总量升高，T4水半（通过柱状或放免测定）或T3水平（通过放免）升高。T3树脂摄取率下降，反映TBG水平升高。游离T4和游离T3浓度不变。其它结合蛋白血清浓度可能升高，如肾上腺皮质醇结合球蛋白（CBG）、性激素结合球蛋白（SHBG）导致循环皮质类固醇水平和甾体类性激素水平分别升高。游离或生物活性激素浓度不变。其它血浆蛋白可能升高（血管紧张素原/肾素底物，alpha-Ⅰ抗胰岛素，血浆铜兰蛋白）。（4）目前对改善认知功能尚无定论。WHI试验中有证据提示女性65岁以后开始使用连续联合CEE和MPA者，患痴呆的风险很可能增加。尚不明确这结果是否也适用于年纪较轻的绝经后女性或其它HRT产品。（5）患有罕见的遗传性半乳糖不耐症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不能服用本品。

（6）本雌激素-孕激素联合疗法不是避孕药。建议围绝经期病人使用非激素类避孕措施。

13、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期不应使用本品。如在本品治疗期间出现妊娠应立即停药。

（2）临床上大量妊娠暴露例数显示地屈孕酮对胎儿无有害作用。

（3）迄今为止多数流行学研究结果显示，因疏忽导致胎儿暴露于联合雌激素+孕激素时未见致畸作用或胎儿毒性作用。

（4）哺乳期不应使用本品。

14、儿童用药：不适用。

15、老年用药：用于治疗65岁以上女性的资料尚不充足。

16、药物过量：雌二醇和地屈孕酮都为低毒性物质。理论上，如有药物过量可能出现恶心，呕吐，嗜睡和头晕症状。不必给予特定的症状治疗。前述信息也适用于儿童药物过量。