汉利康 利妥昔单抗注射液

1、非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者：

（1）输注相关反应：

①利妥昔单抗可以引起输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关。在临床上，可能无法区别严重的输注反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。

②在上市后的使用中，曾有报道致命的严重输注反应。严重输注反应通常出现在利妥昔单抗输注开始后的30分钟-2个小时之内，其特征为肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管精经性水肿以及其它症状以外，还可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状。具有高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高的患者，例如CLL和套细胞淋巴瘤患者，发生严重的输注反应的风险可能更大。在中止输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗（例如从100mg/h降低到50mg/h）。大部分发生非致命性输注反应的患者都能完成整个疗程的利妥昔单抗治疗。症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗很少再次出现严重输注相关反应。已有报道静脉给予患者蛋白质后发生过敏反应和其他超敏反应。发生利妥昔单抗相关的超敏反应时，应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。外周血恶性肿瘤细胞数目高（>25x109/L）或肿瘤负荷较高的患者，如CLL和套细胞淋巴瘤患者，发生严重输注相关反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25x109/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。

③超敏反应/速发过敏性反应：已有报道静脉给予患者蛋白质后发生速发过敏反应和其他超敏反应。发生利妥昔单抗相关的超敏反应时，应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。

（2）肺部事件：肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可能随着时间的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其它严重输注症状的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者愈后不良的风险较大，医生在治疗中应该倍加小心。在胸部X-光片上可以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可能伴发肺间质浸润性病变或者水肿。此症状一般出现在第一次输注开始后的1或2个小时之内。对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注，并且对其进行积极的对症治疗。

（3）快速的肿瘤溶解：利妥昔单抗可以介导良性和恶性CD20阳性细胞发生快速溶解。有报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征（TLS）相一致的体征和症状（例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH水平升高）。对于高危患者（例如：高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目高（＞25x109/L）的患者，例如CLL和套细胞淋巴瘤患者），应该考虑到TLS的预防问题。采用利妥昔单抗后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用TLS预防治疗的情况下，可以继续给予利妥昔单抗治疗。应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤学/血液学医生的密切监视下对患者进行利妥昔单抗输注治疗。

（4）心血管：因为在利妥昔单抗输注过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前12小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。

（5）血细胞计数检测：

①虽然利妥昔单抗在单一治疗中不具有骨髓抑制性，但是在考虑将利妥昔单抗用于嗜中性粒细胞计数＜1.5x109/L和/或血小板计数＜75x109/L的患者的治疗时，应该慎重，因为在此类患者中积累的临床经验有限。利妥昔单抗已经被应用于自体骨髓移植和其他可能具有骨髓功能减弱风险的人群中，并没有产生骨髓毒性。

②在采用利妥昔单抗作为单一治疗的过程中，应该考虑到定期检查全血细胞计数，包括血小板计数在内的必要性。将利妥昔单抗与CHOP或CVP化疗相结合时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。

（6）感染：利妥昔单抗不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。

（7）乙型肝炎病毒感染：在服用利妥昔单抗的研究对象中，一些病例报告了包括暴发型肝炎在内的乙型肝炎病毒（HBV）再激活（有些情况是致命的），尽管大部分研究对象同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。对于乙型肝炎高危患者而言，在开始利妥昔单抗治疗前应考虑进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查。乙型肝炎病毒携带者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期间和治疗后几个月内，应密切监测活动性HBV感染的临床体征和实验室指标。

（8）进行性多发性脑白质病：在临床应用中，利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者的治疗时发生进行性多发性脑白质病（PML）。大多数患者是在使用化疗药物的同时联合使用利妥昔单抗，或作为造血干细胞移植过程中的治疗。故医生在治疗非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者时，对报告有精经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询精经科医生。

（9）免疫接种：还没有对采用利妥昔单抗治疗以后，免疫接种活病毒疫苗的安全性进行过研究。不建议使用活病毒疫苗进行接种。使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。在一项非随机临床研究中，接受利妥昔单抗单药治疗的复发低度恶性NHL患者与未接受治疗的对照组健康志愿者相比，对使用破伤风回忆抗原和钥孔戚血蓝素（KLH）新抗原进行的免疫接种的应答率较低，分别为16%vs81%和4%vs69%（按抗体滴度提高2倍以上进行评估）。患者在治疗前对多种抗原（肺炎链球菌、A型流感、腮腺炎、风疹和水痘）产生的抗体滴度均值在使用利妥昔单抗治疗后至少能维持6个月。

2、类风湿性关节炎（RA）、血管炎肉芽肿（韦格纳）（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）：除了类风湿性关节炎和ANCA相关性血管炎，美罗华/利妥昔单抗用于治疗自身免疫疾病的有效性和安全性尚未明确。

（1）输注相关的反应：利妥昔单抗/美罗华相关的输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质释放有关。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药和抗组胺药。对于RA患者，为减少输注相关反应的频率和严重性，每次输注利妥昔单抗前应该预先使用糖皮质激素。对于RA患者，大部分临床试验中所报告的输注相关反应都为轻度至中度。上市后使用中，有报告了致死的严重输注相关反应。对既往有心脏疾病和先前有心肺不良反应的患者进行密切监控。最常见的症状包括头痛、瘙痒、咽喉刺激、面红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热。一般而言，任何治疗周期中，第一次输注时输注相关反应的发生率高于第二次输注。与首次输注相比，随后给予美罗华/利妥昔单抗，患者能更好的耐受。少于1%的患者会出现严重输注相关反应，其中大部分发生在首个治疗周期的第一次输注期间。当减慢或中断利妥昔单抗输注时或予以退热药、抗组胺药所报告的反应一般可消退，、个别病例如需要可给予吸氧、静脉给予盐水溶液或支气管扩张药和皮质类固醇。根据输注相关反应的严重程度和所需的干预治疗，暂时或永久停止利妥昔单抗的治疗。大多数情况下，当症状和体征完全消退后可通过降低50%输注速率（如从100mg/h降低至50mg/h）继续进行输注。已报道患者静脉给予蛋白质开始、期间和之后发生了过敏反应和其它超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物（如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇）以便迅速用于利妥昔单抗输注期间发生的过敏反应事件。临床试验中AAV患者的输注相关反应，与在RA患者中观察到的相近。对于AAV患者，利妥昔单抗联合高剂量糖皮质激素治疗，可能减少这类事件的发生率和严重程度。

（2）心血管：利妥昔单抗输注期间可能发生低血压，因此在利妥昔单抗输注的12小时里不应使用降压药。非霍奇金淋巴瘤患者给药利妥昔单抗可出现原有的缺血性心脏病加重并引起诸如心绞痛、心肌梗死、房颤、室颤和心房扑动症状。因此，有心脏病史的患者在开始使用利妥昔单抗治疗前应考虑由输注反应引起的心血管并发症的风险，并在利妥昔单抗给药期间对这样的患者进行密切监察。

（3）感染：使用利妥昔单抗治疗可能增加感染的风险。活动性感染或免疫应答严重损害（如CD4或CD8细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗。有复发性或慢性感染史、或有易引起严重感染的基础病的患者应慎用利妥昔单抗。使用利妥昔单抗治疗后发生感染的患者应立即进行研究，并进行适当的治疗。在接受美罗华/利妥昔单抗治疗的RA和AAV患者中，已报道有乙型肝炎复发的病例。

（4）进行性多灶性脑白质病：利妥昔单抗应用于自身免疫疾病包括类风湿性关节炎时，有报道出现严重的进行性多灶性脑白质病（PML）。所报道的病例中有几例，但非全部具有潜在的与PML有关的危险因素，包括潜在的疾病和接受长期的免疫抑制治疗或化疗。在未经利妥昔单抗治疗的自身免疫疾病患者中也有PML发生的报道。医生在治疗自身免疫疾病患者时，对报告有精经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询精经科医生。

（5）免疫：

①对利妥昔单抗治疗后免疫接种活病毒疫苗的安全性尚未研究。对于使用利妥昔单抗或者外周B细胞衰竭的患者，不建议使用活病毒疫苗进行接种。使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。

②对于RA患者，在使用利妥昔单抗治疗前，医生应对患者的免疫状况进行审查，并遵守现行版免疫指导原则。应在第一次给药利妥昔单抗前至少4周进行免疫接种。

③在一项随机临床研究中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者与只接受甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者相比，对破伤风回忆抗原的应答率相近（39%vs42%），对肺炎球菌多糖疫苗的应答率（对至少两个肺炎球菌抗体血清亚型的应答率为43%vs82%）和KLH新抗原的应答率（47%vs93%）较低，患者在接受了首剂利妥昔单抗治疗后至少6个月被接种了这些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔单抗治疗时接种非活疫苗，那么接种必须在下一个疗程的利妥昔单抗治疗开始至少4周前完成。

④从总体使用经验上看，RA患者中，在使用利妥昔单抗重复治疗超过一年以后，对肺炎链球菌、流感、腮腺炎、风疹、水痘和破伤风毒素具有阳性抗体滴度的患者比例与基线期的患者比例基本相近。

（6）甲氨蝶呤（MTX）初始治疗的RA患者：由于良好的利益－风险关系尚未确立，利妥昔单抗不建议用于甲氨蝶呤初始治疗的患者。

3、不相容性：未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。

4、对驾驶和操作机器能力的影响：未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。为了避免输注反应预先给药（抗组胺药），应牢记这些输注反应的治疗。输注反应后，状态稳定后患者方可驾驶或操作机器。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：已知免疫球蛋白IgG可通过胎盘屏障。在猕猴中进行的发育毒性研究没有发现利妥昔单抗治疗具有子宫内胚胎毒性的证据。在研究中观察到母体动物暴露于利妥昔单抗时，其新生子代在出生后阶段出现B细胞群缺失现象。在人类临床试验中，还没有对母亲暴露于利妥昔单抗后对新生儿B细胞水平的影响进行研究。尚未无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性B细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12个月，应采取有效的避孕措施。

6、哺乳：尚不清楚乳汁中是否有利妥昔单抗排出。已知母体的IgG可进入乳汁，因此利妥昔单抗不得用于哺乳的母亲。

7、儿童用药：利妥昔单抗应用于儿童的有效性和安全性尚未确定。

8、老年用药：国外和国内临床研究中均纳入了老年患者，结果提示本品可用于老年患者，无特殊禁忌。

9、药物过量：人体中尚未进行利妥昔单抗过量的临床试验。利妥昔单抗单次给药超过1000mg尚未在对照临床试验中研究。迄今为止，最高试验剂量为5g，用于在患有慢性淋巴细胞性白血病的病人。未发现其它的安全性信号。一旦病人出现过量用药，必须立即停药或减少剂量，并且对其进行密切监测。应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当病人处在B细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。