他克莫司

他克莫司胶囊/他克莫司缓释胶囊/他克莫司注射液：

1、本品治疗应在医学人员及精密的实验设备监测下进行。本品仅是处方药，免疫抑制治疗方案的任何调整均应由有免疫抑制治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行。已观察到有给药错误，包括不慎、无意或不在监督的情况下，在他克莫司胶囊或缓释制剂之间转换用药。这会导致严重的不良反应，包括移植物排斥或其他的可能导致体内他克莫司浓度过高或过低的不良反应。患者应当保持以他克莫司单剂型给药及相应的日剂量。如果要进行剂型或给药方案的任何改变，均应在移植专家的严密监督下进行。对治疗由其他免疫抑制剂产生耐受的移植排斥，本品还没有相关的临床数据证实。对成年患者心脏移植后排斥预防以及对儿童移植患者，本品还没有相关的临床数据证实。在移植术后初期，对下列参数应作常规监测：血压、心电图、神经和视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、肝功能和肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新调整本品的剂量。

2、本品不能与环孢霉素合用。要特别留意前期给予环孢霉素后转换为本品的患者。某些植物制剂，如土连翘，可能致他克莫司血浓度下降，应避免与本品同服。腹泻能显著地改变血液中他克莫司的浓度，在腹泻阶段要进行血药监测。在以他克莫司胶囊治疗者中观测到心室肥大或隔膜肥大、报道为心肌病的情况，但均较罕见，这点对本品也应相同。在他克莫司血药谷浓度比推荐最大值还高的条件下发生的上述症状，剂量降低后大多数病例可恢复。观察到增加临床风险的其他因素包括早先存在的心脏疾病、皮质类固醇的使用、高血压、肾脏和肝脏功能障碍、感染、高血容量、水肿。相应地，必须对接受免疫抑制剂高风险患者进行监测，其流程如下：

（1）在移植前和移植后使用超声波心动描记或ECG（例如，起初在3个月，然后在9-12个月）。如果有不正常情况发生，应降低本品治疗剂量，或者是考虑使用其他的免疫抑制剂进行治疗。他克莫司可能延长QT间期，但同时缺乏有力证据证实其能引起扭转型室性心动过速。应留意被诊断或怀疑为先天性长QT综合征的病人。有报道以他克莫司治疗的病人可发展为EBV相关的淋巴增生症。

（2）合用免疫抑制剂，例如与抗淋巴细胞抗体同时服用，可增加EBV相关的淋巴增生症风险。对EBV-病毒壳体抗原（VCA）反应阴性的病人，有报道认为其发展为淋巴增生症的风险增加。因此，对于这类病人，在应用本品治疗前先进行EBV-VCA血清学确证。而治疗阶段推荐进行EBV-PCR精细监测。阳性的EBV-PCR监测可能要持续数月，至本质上不再暗示有淋巴增生疾病或淋巴瘤的可能。与其他的免疫抑制剂合用具有潜在的皮肤恶性肿瘤的风险，患者应穿上保护性的衣物，涂抹防晒因子高的护肤品，以限制阳光和紫外光暴晒。与其他潜在的免疫抑制剂合用，发生继发性肿瘤的风险还不可知。以免疫抑制剂治疗的患者包括本品，发生条件致病菌（细菌、真菌、病毒、原虫）感染的风险增加，其中主要有BK病毒有关肾病，JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病（PML）。这些感染通常与高剂量的免疫抑制剂使用相关，能导致严重的或致命的不良反应，因此医生应当考虑对免疫抑制治疗的患者施行鉴别诊断，以发现可能的肾功能或神经系统恶化。以免疫抑制剂治疗的患者包括本品，也有报道发展为可复性后部脑病综合征（PRES）。

（3）如果服用他克莫司的患者表现有PRES的症状，例如，头痛、精神状态改变、癫瘸发作、视力干扰，应立即通过检查（如，MRI）确认。如果诊断为PRES，则建议充分进行血压和癫瘸的控制，以及立即中断药物治疗等措施。大多数患者在采用合适的治疗措施后能够完全恢复。由于本品辅料中含有乳糖，因此要特别留意患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。他克莫司能干扰视力和神经系统，如果本品与酒精同服，这种影响将被加剧。因此服用本品的患者不应驾车或操作危险机械。本品应远离儿童保存。提醒患者勿误食干燥剂。

3、孕妇及哺乳期妇女用药：人体试验数据表明，他克莫司能穿透入胎盘。有限的器官移植患者数据表明，与其他免疫抑制剂相比，没有证据显示他克莫司能增加妊娠期和妊娠结果不良反应发生的风险。到目前为止，没有其他相关的流行病学资料可用。只有当对母亲的潜在受益大于对胎儿的潜在危险时，才可以在妊娠期间使用本品。当妊娠期间应用本品治疗，推荐在胎儿娩出后监测他克莫司对新生儿潜在的不良事件（特别是对肾脏的影响）。妊娠期间使用本品有引起早产（<37周）和新生儿高血钾症（111名新生儿有8名，72%）的风险，这种情况能自发地恢复正常。在大鼠和兔的动物试验中，在给予对母系有毒性的剂量下他克莫司对胚胎产生毒性。他克莫司能影响雄性大鼠的生殖能力。人体试验数据表明，他克莫司能分泌入乳汁中。因对新生儿的危害性不能排除，服用本品的妇女要停止哺乳。

4、儿童用药：目前本品还没有儿童临床用药的经验。

5、老年用药：目前还没有证据表明老年患者需进行剂量调整。

6、药物过量：药物过量方面的经验有限。他克莫司报道较多的是偶然药物过量。药物过量的症状包括震颤、头痛、恶心和呕吐、感染、荨麻疹、嗜睡、血尿素氮增加、血清肌酐浓度升高、丙氨酸转氨酶水平升高。本品尚无特定的解毒剂，若发生药物过量，应采用一般支持疗法及对症治疗。基于他克莫司高分子量，水溶性差，与血浆蛋白和红细胞广泛结合，本品不能通过血液透析而清除。对于个别血浆浓度极高的患者，有报道渗透及透析能显著降低他克莫司的血浓度。对于口服过量者，如果在短期内进行洗胃及使用吸附剂（如活性碳）可能会有帮助。

他克莫司滴眼液：

1、重要的基本注意事项：

（1）应在对春季角结膜炎治疗具有丰富经验的医生指导下使用本品。

（2）由于使用本品可能导致感瓣或者感梨恶化，在与其他具有免疫抑制作用的药品联合用药时，其发生感染或者感染思化的可能性会更高，因此使用时应充分注意。

（3）由于在本品使用后出现眼部灼热感、眼刺激寄不良反的发生率较高，故应对患者进行说明。

（4）长期使用本品时，应进行充分的观、不能随意用药，另外，出现异常时，要采取中止用药等适当的措施。

（5）青光眼患者用药时，由于本品有致眼压升高的情况；因此在本品给药期间应定期检查眼压。

2、使用方面的注意事项：

（1）给药途径：本品仅用于滴眼。

（2）给药时：

①指导意者在滴眼后1-5分钟一边闭眼一边对泪囊部进行按压。

②指导患者滴时，一当滴眼液滴到眼睑皮肤时，要立刻擦除。

③滴眼时，注意不要让滴眼瓶的前端直接接触到眼晴。

④与其他滴眼液联合用药时至少要间隔5分钟以上再进行滴眼。

⑤礼氯铵会被吸附到软性魔跟镜上，所以佩戴隐形眼镜的情况下在滴哪前应搞下，并间强的时简后再进行佩戴。

（3）药品交付：将药品交给患者时，指导患者不要取掉滴眼瓶上的薄膜标签（不包含容器帽的部分）【薄膜标签具有遮光作用；以保证药品质量。】

3、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇或者可能怀的妇女禁止用本品。【尚未确立怀孕期的安全性。有报告显示，动物试验中（兔经口给药）发生致畸作用、胎性毒性。】

（2）哺乳期妇女应慎用本品，如在充分权衡利弊后拟使用本品，则用药期间应避免哺乳。（药物有向母乳中分布的可能）

4、儿童用药：对于早产儿、新生儿；婴儿以及不满6岁幼儿的用药的安全有效性尚未确立（无使用经验）。

5、老年用药：通常情况下，老年人的生理机能降低，应给予注意。

6、药物过量：未进行该项实验且无可靠参考文献。

他克莫司软膏：

1、在动物研究中持续全身性使用钙调磷酸酶抑制剂以产生持续的免疫抑制，以及移植病人接受全身性给药，均可增加感染、淋巴瘤以及皮肤恶性肿瘤的危险性。这些危险性与免疫抑制的强度和时间有关。基于以上信息以及作用机理，外用钙调磷酸酶抑制剂、包括普特彼软膏的潜在危险性应引起注意。

2、虽然因果关系并未建立，但有报道接受外用钙调磷酸酶抑制剂、包括普特彼软膏治疗的病人罕有发生皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤的病例。因此：普特彼软膏不应用于免疫受损的成人和儿童。如果特应性皮炎的症状和体征在6周内未改善，病人应由医疗服务提供者进行再检查，并确认诊断（见注意事项：一般）。

3、普特彼软膏非连续使用一年以上的安全性尚未建立。长期应用普特彼软膏的安全性尚不清楚。极个别人在应用普特彼软膏后发生了癌症（如皮肤癌或淋巴瘤），但是，没有证据表明与普特彼软膏有关。正因如此，指导病人：不要长期连续应用普特彼软膏。只在湿疹受累的皮肤区域应用普特彼软膏。不要将普特彼软膏用于2岁以下的儿童。

4、一般注意事项：

（1）普特彼软膏应避免用于可能恶化的皮肤病和恶性皮肤病。一些恶性皮肤病，如皮肤T细胞淋巴瘤可能很像特应性皮炎。

（2）不推荐使用普特彼软膏治疗内塞顿综合征或其他皮肤病患者，因为可能会增加他克莫司的全身性吸收。普特彼软膏对弥漫性红皮病患者治疗的安全性尚未建立。

（3）外用普特彼软膏可能会引起局部症状，如皮肤烧灼感（灼热感、刺痛、疼痛）或癌痒。局部症状最常见于使用普特彼软膏的最初几天，通常会随特应性皮炎受累皮肤好转而消失。应用0.1%普特彼软膏治疗时．90%的皮肤烧灼感持续时间介于2分钟至3小时（中位时问为15分钟）之间．90%的癌痒症状持续时间介于3分钟至10小时（中位时间为20分钟）之间。（见不良反应）。

（4）细菌和病毒性皮肤感染：普特彼软膏在临床上对感染性特应性皮炎的安全性和有效性未进行过评价。在开始使用普特彼软膏治疗前，应首先消除治疗部位的感染灶。特应性皮炎患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹性湿疹（Kaposi水痘样疹），使用普特彼软膏治疗可能会增加带状疱疹病毒感染（水痘或带状疱疹），单纯疱疹病毒感染或疱疹性湿疹发生的风险。

（5）淋巴结病患者：在临床研究中，13494例病人中有112例报告有淋巴结病（占0.8%），通常与感染有关（尤其是皮肤感染）．在给予相应抗生索治疗后缓解。这112例患者中大多数有明确的病因，或最终消退。接受免疫抑制剂治疗（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者发生淋巴瘤的危险性增加，因此，接受普特彼软膏治疗并出现淋巴结病的患者应调查其淋巴结病的病因。如果没有明确找到淋巴结病的病因，或患者同时患有急性传染性单核细胞增多症，应考虑中断使用普特彼软膏。对发生淋巴结病的患者应进一步监察以确保淋巴结病消退。

（6）阳光暴露：在治疗过程中，病人应最低限度减少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮肤上没有普特彼时。尚不清楚普特彼软膏是否干扰皮肤对紫外线损伤的反应。

（7）免疫受损病人：普特彼软膏对免疫受损病人的疗效和安全性未进行过研究。

（8）肾功能不全：据报告罕有上市后接受普特彼软膏治疗的病人发生急性肾衰的病例。全身性吸收更可能发生在表皮屏障受损的病人，特别是体表大面积应用普特彼软膏者。有肾功能不全倾向的病人应引起注意。

5、患者须知：

患者应如何使用普特彼软膏：

（1）按照处方准确使用普特彼软膏。

（2）只将普特彼软膏用于湿疹受累的皮肤区域。

（3）短期应用。必要时可间断性重复使用。

（4）当湿疹的症状和体征，如瘙痒、红斑和皮肤发红消失时或达到医生要求时，停用普特彼软膏。

（5）在用普特彼软膏治疗后如果湿疹症状复发，请听从医生的建议。

下列情况应尽快向医生报告：

（6）用普特彼软膏后症状恶化，

（7）皮肤感染，

（8）治疗六周后症状未改善。有时其他皮肤病可能看起来像湿疹。

6、为用好普特彼软膏，建议病人：

（1）在应用普特彼前洗手。

（2）在湿疹受累皮肤区域擦一层普特彼软膏，一日两次。

（3）使用控制湿疹的症状和体征所需的最少量普特彼软膏。

（4）如果是护理人员给病人应用普特彼软膏，或者是病人自己非手部应用，在应用普特彼软膏后请用肥皂和水洗手，这样可以消除手上残留的药物。‘

（5）在刚刚使用普特彼软膏后不要洗澡、淋浴或游泳，这样可能会冲掉药物。

（6）保湿剂可与普特彼软膏一起使用。但要首先咨询医生所用产品是否适合于他们。因为湿疹病人的皮肤可能非常干燥，保持良好的皮肤护理是很重要的。如果要用保湿剂，请在用普特彼软膏后再用。

7、在使用普特彼软膏后病人应避免什么：

（1）在用普特彼软膏治疗期间不要用紫外线治疗、日光灯或晒床。

（2）在用普特彼软膏治疗期间要限制阳光暴露，即使皮肤上没有药物。如果病人用药后需要到户外去，可穿件宽松的衣服盖住治疗区，避免接触到阳光。医生应建议病人用适当的保护免受阳光暴露。

8、不要用绷带、衣服或缚裹包住治疗区的皮肤。病人可以穿正常的衣物。要避免将普特彼软膏弄进眼睛或嘴巴中。不要吞咽普特彼软膏。如果病人吞咽了普特彼软膏，应向其医生求助。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）致畸作用：妊娠用药分级C，目前还未对妊娠妇女局部应用本品进行过足够的适当对照的研究。本品用于怀孕妇女的经验也非常有限，尚不足以对其在妊娠期间应用的安全性进行评价。对大鼠和家兔进行过全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，当给母体口服毒性剂量的药物时胎儿产生不良反应。在胚胎器官形成阶段给家兔口服剂量为0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以体表面积计，分别相当于人用最大推荐剂量的0.04和0.12倍），对母兔产生毒性反应，而且流产率升高。只是在更高剂量组见到有胎儿畸形和发育异常的比例升高。在胚胎器官形成阶段给大鼠口服剂量为3.2mg/kg的他克莫司，对母鼠产生毒性反应，并导致后期再吸收增加、产活胎数量减少、幼鼠体重和发育能力降低。在过了胚胎器官形成期后以及在哺乳期间，给妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可导致幼鼠体重下降。

（2）未见到雄性或雌性动物生殖能力降低。

（3）未对妊娠妇女全身性应用他克莫司进行过适当对照的研究。他克莫司可通过胎盘，在妊娠期间全身性服用他克莫司会导致新生儿高血钾和肾功能紊乱。在妊娠期间只有在治疗对母亲的益处大于对胎儿的潜在危害时，才能使用本品。

（4）虽然局部应用本品后他克莫司的全身吸收相对于全身性用药来说极少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能会对哺乳婴儿造成严重不良反应，因此应根据药物治疗对母亲的重要性来决定是停止哺乳还是停止用药。

10、儿童用药：

（1）普特彼软膏不适用于2岁以下的儿童。

（2）普特彼软膏对正在发育的免疫系统的长期安全性和作用尚不清楚。

（3）对总数达4400例的2-15岁的患者进行了4项研究：一项为12周的随机赋形剂对照的研究，三项为期一到三年的开放安全性研究，其中2500例患者年龄为2至6岁。这些研究中与应用普特彼软膏有关的最常见的不良反应为皮肤烧灼感和瘙痒（见不良反应）。与赋形剂组相比，接受普特彼软膏0.03%治疗的患者发生率高的较不常见的不良事件([5%)是水痘带状疱疹（多为水痘）及褒疱疹。在开放安全性研究中，不良事件（包括感染）的发生率并没有随用药时间的延长或用药剂量的增加而增加。在4400例用普特彼软膏治疗的患者中．24例(0.5%)出现疱疹性湿疹。由于2岁以下的儿童患者应用普特彼软膏的安全性和有效性尚未建立，不推荐此年龄组的病人应用普特彼软膏。

（4）在一项开放研究中，评价了23例接受0.03%他克莫司软膏治疗的2到12岁的中到重度特应性皮炎患者应用23价肺炎球菌多糖疫苗后的免疫应答情况。所有患者均产生了保护性抗体滴度。与在另一项为期七个月、双盲，观察对脑膜炎球菌血清组C的免疫应答的试验中所见到的结果相似。受试者为2到11岁的中到重度特应性皮炎患者，分为三组，分别为接受0.03%他克莫司软膏治疗组（121例），氢化可的松赋形剂组（111例），正常儿童组（44例）。

11、老年用药：在III期临床试验中，有25例年龄在65岁及以上的患者接受了本品治疗。这些患者发生不良事件的情况与其它成年患者一致。

12、药物过量：本品不能用于口服。口服本品可出现与全身性应用他克莫司相关的不良反应。一旦误服，应寻求医生帮助。