酒石酸罗格列酮

1、65岁以上老年患者慎用本品。

2、心衰及心功能不全患者的使用：

（1）本品与其他噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其他抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重或导致充血性心衰的危险。开始使用罗格列酮和用药剂量增加时，应监测患者心衰的症状和体征。如果上述症状或体征进一步发展，应根据现有治疗标准对心衰进行控制。此外，应考虑停用罗格列酮或减少剂量。

（2）充血性心力衰竭（NYHA分级为I级和II级）的患者接受罗格列酮治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病且NYHA分级I和II级（射血分数≤45％）的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准对液体相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院事件进行了盲态评估。除定义的不良事件外，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到罗格列酮治疗组有更多的心血管事件（参见表2）。

表2：NYHA分级I和II级充血性心力衰竭患者接受罗格列酮或安慰剂（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗）的突发心血管不良事件。

安慰剂罗格列酮

事件N=114n（%）N=110n（%）

已定义事件

心血管原因死亡4（4）5（5）

充血性心力衰竭恶化4（4）7（6）

住院过夜4（4）5（5）

住院未过夜02（2）

水肿新发生或恶化10（9）28（25）

呼吸困难新发生或恶化19（17）29（26）

充血性心力衰竭药物增加20（18）36（33）

心血管原因住院15（13）21（19）

研究者报告未定义事件

缺血性不良事件5（4）10（9）

心肌梗塞5（4）5（5）

心绞痛3（3）6（5）

不推荐有心衰的患者使用本品，NYHA分级为Ⅲ和Ⅳ的患者禁用本品（参见【禁忌】）。尚无严重心衰患者（NYHA分级为Ⅲ和Ⅳ的患者）参加的临床研究，故本品不推荐用于这类病人。

（3）在由2型糖尿病患者参加的三个26周的临床研究中，216人服用4mg本品加胰岛素，322人服用8mg本品加胰岛素，338人单用胰岛素。入选病人的糖尿病病史较长，多伴有其他疾病，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。在这些试验中，本品与胰岛素合用组水肿、心力衰竭和其心血管疾患的不良事件的发生率稍高于胰岛素单用组和安慰剂组。发生上述不良事件的患者多为老年、糖尿病病史长的患者。这些心血管不良事件在4mg和8mg剂量均可见。但是，上述资料并不能用以说明联合治疗时具有上述危险因素的病人均有发生心衰的危险。固定剂量试验中双盲治疗期间，本品与胰岛素合用治疗组中10例出现心力衰竭，其中3例既往无充血性心衰史或其它心脏疾患。

（4）在2型糖尿病伴有慢性肾衰患者的双盲临床研究中（112人服用4mg和8mg本品+胰岛素，108人使用胰岛素），本品与胰岛素合用组与单用胰岛素组出现的心血管不良时间无差异。鉴于罗格列酮的作用机制，它仅在内源性胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病治疗。

3、低血糖：本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。

4、骨折：在一项为期4-6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗血糖控制的临床试验中，单用本品女性患者骨折发生率（9.3%，每100病人中年中2.7位患者）较单二甲双胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者）或单用格列本脲（3.5%，每100病人年中1.3位患者）增高。单用本品女性患者骨折大多数报告发生在上肢、手和足。应考虑患者，特别是女性患者接受本品治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估患者的骨健康。

5、水肿：水肿的患者应慎用本品。

（1）在健康志愿者参见的临床试验中，受试者服用本品8mg/日。一日一次，连续服用8周，结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。由于噻唑烷二酮类药物（包括本品），可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰危险的患者慎用本品，，并应严密监测思者的心衰症状和体征（见【注意事项】）。

（2）2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用本品的患者有出现轻至中度的报道，且可能与剂量相关。

（3）当本品与CYP2C8抑制剂或诱导剂联合应用时，可能需要密切地监测糖控制情况，并调整罗格列酮的用药剂量（参见【用法用量】、【药物相互作用】、【药代动力学】）。

6、体重：本品单用和与其它降糖多用可出现体重增加，且具有剂量相关性（见表3）体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。本品上市后，罕见临床试验中所观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件如过度水肿及充血性心衰。

7、血液学：本品单药治疗或与其它降糖药合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降（个别试验中的平均血红蛋白和血球压积的减少可分别小于或等于1.0g/L和3.3%）。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用本品患者可见轻度白细胞计数诫少。上述改变可能与本品治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关（详见【不良反应】实验室异常章节）。

8、排卵：本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期和无排卵型伴胰岛素抵抗的妇女恢复排卵。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能（见【药理毒理】章节）。因此建议绝经期前期女性患者应注意避孕。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。虽然在临床前研究中可见激素失调（见【药理毒理】），但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用本品是否有益。

9、肝脏反应：

（1）噻唑烷二酮类的另一类药物曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。在对照试验中，曲格列酮组ALT水平超过正常上限3倍的发生率较安慰剂组高。少数可逆性黄疸亦见报道。

（2）在共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：马米酸罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用马来酸罗格列酮惠者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。

（3）本品上市后，有肝炎和肝酶升高大于3倍的报告。在这些报告的病例中，虽然因果关系并未确立，但极罕见有威胁或不威胁生命的肝功能衰竭的报告。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相关，曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。现已退出美国市场。鉴于明确罗格列酮肝脏安全性的一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后临床应用安全性资料正在收集中，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。

病人开始服用本品前应检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT大于正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。所有患者在初次服用本品前应检测肝功，在有任何临床需要的情况下，需按医瞩定期复查。对于本品治疗前或治疗中酶略高（ALT为正常上限的1-2.5倍）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本晶应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。

尚无临床试验以评价服用曲格列酮出现肝脏异常、肝损伤或黃疸的患者再服用罗格列酮的安全性。对于服用曲格列酮后出现黄疽的患者不推荐服用本品。

如果患者出现肝功异常征兆如：不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续用本品治疗取决于临床及试验数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。

11、实验室测定：应定期检测空腹血糖及HbAlc。建议患者在服用本品前检测肝功，服药后亦需定期检测肝功。

12、黄斑水肿：上市后在一些服用本品或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常属眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，他们的黄斑水肿改善。按照美国糖尿病协会的标准治疗指南，糖尿病患者应该进行常规的眼科检查，另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊，不管患者的基础用药或其他体检发现（参见不良事件）。

13、患者须知：

（1）饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、诫轻体重和增加运动可提高胰岛素的敏感性，故其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。

（2）2型糖尿病患者应按要求控制饮食，并定期监测血糖和糖化血红蛋白。告知患者，需治疗2周后方可见血糖降低，2-3个月可观察到疗效。同时告知者开始服用本晶前需检测肝功，服药后应根据医生医嘱定期复查肝酶。在任何临床需要的情況下，需按医嘱定期复査。患者若出现不明原因的症状，如恶心、呕叶、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应立即就诊。

（3）在服用本品治疗期间如出现体重骤增、水肿、气短或其它心力衰竭的症状时，需及时咨询医生意见。

（4）本品可于空腹或进餐时服用。

（5）应对患者及其家属说明，本晶与其它口服降糖药合用可能发生低血糖的危险性、低血糖症状及处理、以及易引起低血糖发生的原因。

（6）本品可使伴冇胰岛抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。以上不良反应还未经过专门的临床研究，因此其发生率尚未知。

14、对驾驶和机器操作的影响：对驾驶和机器操作的影响尚未知。

15、妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期药品安全分类目录C级。无论是否存在药物暴露，所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险，对于高血糖妊娠该风险更高，但可通过良好的代谢控制来降低风险。因此，对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。:

（2）已报告本品可通过人胎盘屏障，且可在胎儿组织中测出。尚无足够的人类妊娠和哺乳期使用本品的资料。怀孕期间不应使用本品。本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。

16、儿童用药：儿童使用本品的安全性及有效性的资料尚未建立。

17、老年用药：群体药代动力学分析结果表明，年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响（参见【临床药代动力学】特殊人群），因此老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。在临床对照试验中，老年组（≥65岁）与成人组（<65岁）在药物的安全性与有效性方面未观察到总体上的差异。

18、药物过量：目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20mg，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。