盐酸表柔比星

盐酸表柔比星注射液：

1、本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下使用。本药总剂量不宜超过800mg/m2。

2、患带状疱疹等病例毒性疾病时不应使用本品；原有心肌病例变者慎用本品。

3、用药期间应多饮水，用药后可口服或肌注甲氧氯普胺，以预防胃肠道反应。

4、初始治疗应给予仔细的基础护理，包括各种实验室检查和心功能检查，并在治疗开始前，或/及在治疗进行过程中，应对肝功能进行评估检查（SGOT、SGPT、碱性磷酸酶、胆红素、BSP）。用表柔比星治疗的病人在第一疗程必须得到仔细严密的观察。

5、在每个疗程前后都应进行心电图检查，心电图的变化诸如T波低平或倒置、ST段压低或一过性可逆的心律失常均无需作为停药的指征。蒽环类，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压，收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。故对接受表柔比星治疗的病人，用药前需全面测定心脏功能，除监测心电图外，有条件时加作超声心动图和血清肌酸磷酸激酶活力测定，左心室射血指数（LVEF）和LVEF/PEP等检查。

6、对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加。有报道对以往未接受过蒽环类治疗的病人，仅在表柔比星蓄积剂量超过1000mg/m2时才出现充血性心力衰竭。但是，在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。

7、监测红细胞、白细胞和血小板计数，正常治疗方案下的白细胞减少通常是暂时的，于用药后第10-14天下降至最低，到第21天时恢复正常。

8、每7-10天检查周围血象一次，每1-2月随访肝功能一次。

9、和其它细胞毒药物一样，表柔比星可因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症，应仔细检查血尿酸水平，通过采用碱化尿液等措施以减少肿瘤溶解综合征并发症的发生。

10、发生骨髓抑制综合症时，应给予适当的药物治疗，如注射抗生素、集落刺激因子、输液等，并予以小心监测。

11、用本品后偶可出现肝功能损害，特别是丙氨酸氨基转移酶的增高甚或出现黄疸，如有上述情况宜暂时停药，俟黄疸消退、肝功能恢复正常后恢复用药。如实在不能停药，用量应相应减少。

12、本品在保存和用药时应避光。

13、给药说明：

（1）本品可经由动、静脉推注或滴注，也可浆膜腔内或膀胱内给药，但不能用作鞘内注射。

（2）本品尽可能在大静脉注射，不应在关节处或已损伤、淋巴导液管处注射。面部潮红，血管出现局部红斑条纹预示滴注速度过快，并可引起静脉炎或血栓性静脉炎。

（3）本品具有催吐性，抗吐药可减少恶心和呕吐，在化疗前应给予防吐药的治疗，尤其在也别的具有催吐性的药物联合治疗时。

（4）给药期间，同用大量维生素X、E或辅酶Q10可能有减轻本品心肌毒性和保护肝脏的作用。

（5）本品注射时应在3-5分钟内缓慢推注以防血液倒流引起药物外溢的危险。本品瓶塞一旦被针头穿透，应在24小时内使用，未用完者应予以抛弃。

14、孕妇及哺乳期妇女用药：本品能透过胎盘，可引起妊娠期妇女胎儿的损伤，故在妊娠初期的3个月内禁用本品，适龄期妇女在用本品治疗时建议避免怀孕。哺乳期妇女给药前应停止哺乳。

15、儿童用药：儿童用量约为成人量的1/3-1/2，但本品儿童的药代动力学特性尚未进行研究，2岁以下的幼儿应慎用本品。

16、老年用药：本品有一定量的药经肾排泄，年迈患者使用本品时应酌减剂量。

17、药物过量：本品药物过量曾有报道，所观察到的不良反应与表柔比星已知的毒性相似，但大部分患者在给予适当的对症治疗后均能恢复。一旦发生药物过量，应给予对症状治疗直至毒性解除。一旦发生迟发性心功能衰竭，应给予适当的对症治疗。

注射用盐酸表柔比星：

1、总论：盐酸表柔比星需要在有细胞毒化疗药物应用经验的医师指导和监测下使用。患者在使用盐酸表柔比星前，必须已从既往细胞毒化疗的急性期毒副作用（如口腔黏膜炎、中性粒细胞减少、血小板减少、全身感染等）中恢复。尽管使用剂量的表柔比星（如≥90mg/m2剂量，每3至4周重复）所引起的不良事件总体来说与使用标准剂量（<90mg/m2剂量，每3至4周重复）的表柔比星相似，但中性粒细胞减少、口腔黏膜炎/粘膜炎的严重程度可能增加。在使用高剂量表柔比星的时候，需要特别注意可能因为严重骨髓抑制引起的临床并发症。

2、心脏功能：使用蒽环类药物会有发生心脏毒性的风险，它可以发生在早期（如：急性）或者晚期（如：延迟的）。

（1）早期（急性）事件表柔比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心电图异常如非特异性的ST-T波的改变。已有报道在早期会发生快速心律失常，包括过早的心室收缩，室性心动过速，心动过缓及房室传导阻滞和束支传导阻滞等不良事件。这些不良事件的出现并不意味着会发生延迟心脏毒性，通常并不具有临床意义，不需考虑停用表柔比星。

（2）晚期（延迟）事件延迟的心脏毒性通常会在使用表柔比星治疗末期或治疗结束后的2至3个月内发生，但是也有报道会发生晚期事件（在完成了表柔比星治疗的数月至数年以后发生心脏毒性）。延迟心脏疾病通常表现为左心室射血分数（LVEF）降低和/或充血性心力衰竭（CHF）的症状如呼吸困难、肺水肿、坠积性水肿、心脏肥大、肝脏肿大、少尿、腹水、胸腔积液、奔马律等。蒽环类药物毒性导致的最严重心肌病是致命性的充血性心力衰竭，为该药的剂量累积限制性毒性。动物实验和短期人体试验表明，表柔比星的心脏毒性比它的同分异构体多柔比星小。比较性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的患者，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加。

（3）蒽环类，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2时进展性充血性心力衰竭（CHF）的发生率明显增高，超过该累积剂量的使用需要非常小心。在使用表柔比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏情况，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。在治疗期间定期监测左心室射血分数（LVEF），一旦出现心脏功能损害的表现立即停用表柔比星就可能减小发生的风险。可以运用MUGA扫描（心脏多门电路探测扫描）或者超声心动图（ECHO）对心脏功能进行反复的量化评估（对LVEF的评估）。推荐在基线的时候进行心电图、MUGA扫描或者ECHO检查，特别适合于那些具有心脏毒性高危风险因素的患者。应反复进行MUGA扫描或ECHO检查以评估左心室射血分数，尤其是在使用高累积剂量蒽环药类时。这种评估技术在随访期间也应坚持使用。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2时有引起原发性心肌病的风险，超过该累积剂量的使用需要非常小心。

（4）发生心脏毒性的风险因素包括活动的或者非活动性的心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放射治疗，之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物（例如曲妥珠单抗）。除非患者的心功能得到严密的检测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物（特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗）之后接受蒽环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。已报告的曲妥珠单抗半衰期约为28-38天并且在血循环中可以持续至27周。因此，如果可能，医师应该在停用曲妥珠单抗之后的27周内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗。如果在该时间之前需要使用蒽环类抗生素，须仔细监测心功能。

（5）对接受高累积剂量表柔比星及具有高危风险的患者应进行严格的心脏功能的监测。然而，应用低累积剂量表柔比星的患者也可能发生心脏毒性，不管是否存在心脏毒性风险因素。很有可能，表柔比星的毒性和其他蒽环类药物或者蒽二酮的毒性是可累加的。

3、血液学毒性：和其他的细胞毒药物使用时，表柔比星也可能会导致骨髓抑制。使用表柔比星前及每个周期都应进行血液学检查，包括各种白细胞的计数。剂量依赖性可逆的白细胞减少和/或粒细胞减少（中性粒细胞减少）是使用表柔比星药物最主要的血液学毒性，也是这种药物最常见的急性剂量限制性毒性。通常在高剂量治疗的时候，会发生更严重的白细胞减少和中性粒细胞减少，通常是在用药后的10到14天降到最低点；这通常是暂时的，大多数病例在第21天的时候白细胞/中性粒细胞会恢复正常。也可能发生血小板减少和贫血。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染、脓毒症/败血症，感染性休克，出血，组织缺氧，甚至死亡。

5、继发性白血病：有报道使用蒽环类药物（包括表柔比星）的患者出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药合用时；或患者既往多次使用细胞毒药物治疗；或蒽环类治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期一般为1-3年。

6、关于给药说明：

（1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml。

（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗。

（3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好。

（4）不可肌肉注射和鞘内注射。

7、对生殖系统的影响：表柔比星能破坏精子染色体，正在接受表柔比星治疗的男性患者应采取有效的避孕方法。表柔比星可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。建议育龄妇女在治疗期间应避免妊娠，并采取有效避孕方式。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。但有试验资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主张使用本品，哺乳期妇女禁用。

9、儿童用药：儿童用药无特殊要求。

10、老年用药：老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。

11、药物过量：本品总限量为按体表面积550-800mg/m2。9411名使用表柔比星治疗的患者，其中大部分为实体瘤晚期患者，当累积剂量达到550mg/m2时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为0.9%；当累积剂量达到700mg/m2时临床上出现充血性心力衰竭的患者约为1.6%：当累积剂量达到900mg/m2时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为3.3%。使用表柔比星辅助治疗乳腺癌，临床试验中最大累积剂量为720mg/m2。