安吉奥 利奥西呱片

1、在动脉性肺动脉高压中，利奥西呱研究主要在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压和结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者中进行。不建议利奥西呱用于尚未研究的其他类型的PAH（参见“临床试验”）。

（1）在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中，肺动脉内膜剥脱术是可能的根治性治疗。根据医疗实跋标准，在接受利奧西呱治疗前，必须由专家对手术指征进行评估。肺静脉闭塞性疾病肺血管扩张剂可显著恶化肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者的心血管状况。因此不建议此类患者服用利奥西呱。一旦患者出现肺水肿的体征，则应考虑可能发生相关肺静脉闭塞性疾病，并且应停止利奥西呱治疗。

（2）呼吸道出血在肺动脉高压的患者中，特别是在正在接受抗凝治疗的患者中，发生呼吸道出血的可能性升高。建议根据医疗常规，对服用抗凝剂的患者进行密切监测。在利奥西呱的治疗下，特别是存在多种危险因素的情况下，例如严重咯血近期发作（包括已经给予支气管动脉栓塞术处理者），发生严重和致死性呼吸道出血的风险可进一步升高。

（3）在有严重咯血病史或既往接受支气管动脉栓塞术的患者中，不得接受利奥西呱治疗。如果出现呼吸道出血，处方者应定期评价继续治疗的获益一风险状况。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压硏究（CHEST-1）和动脉性肺动脉高压研究（PATENT-1）人群中，使用利奥西呱490例，安慰剂214例。2．4％（12/490）服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重出血。1％（5/490）服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重咯血，包括1例死亡结局事件。

（4）严重出血事件还包括2名患者出现阴道出血，2名患者出现导管部位出血，各1名患者出现硬膜下血肿、呕血和腹腔内出血。低血压利奥西呱可导致血压降低。

2、在开具利奥西呱处方之前，医师应仔细考虑患者是否存在某些易感因素，例如患者正在接受降压治疗或患有静息期低血压、血容量不足、重度左心室流出道梗阻或自主神经功能障碍等。利奥西呱不得用于收缩压低于95mmHg的患者（参见“禁忌”）。

（1）肾功能损害重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30ml/min）的数据有限，并且未获得透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用利奥西呱。因为轻中度腎功能损害患者的药物暴露水平升高（参见“药代动力学”），所以肾功能损害患者的低血压风险升高，在个体化剂量滴定时应特别慎重。

（2）肝功能损害尚无重度肝功能损害患者（ChildPughCa级）中的经验，利奥西呱禁用于这些患者（参见“禁忌”）。药代动力学数据显示，在中度肝功能损害患者（ChildPughB级）中，利利奥西呱的暴露水平升高（参见“药代动力学”），因此，在个体化剂量滴定期间，必须特别谨慎。在治疗开始前肝转氨酶水平升高（＞3倍正常上限（ULN））或直接胆红素水平升高（＞2倍ULN）的患者尚无利奥西呱的临床经验，在这些患者中不建议使用利奥西呱。

（3）吸烟者与非吸烟者相比，吸烟者利奥西呱的血浆浓度降低。在利奥西呱治疗期间开始或停止吸烟的患者中，需要进行剂量调整（参见“用法用量”和“药代动力学”）。

3、和其他药品的合并用药因为导致利奥西呱暴露水平明显升高，不建议利奥西呱与强效多途径细胞色素P450（CYP）抑制剂和P－糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P－gp/BCRP）抑制剂联合使用，例如唑类抗真菌药（例如酮康唑、伊曲康唑）或HV蛋白酶抑制剂剂（例如利托那韦）（参见“药物相互作用”和“药代动力学”）。

4、利奥西呱与强效CYP1A1抑制剂（例如酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼），以及和强效P－糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P－gp/BCRP）抑制剂（例如免疫抑制剂环孢霉素A）的联合应用，可导致利奥西呱的暴露水平升高（参见“药物相互作用”和“药代动力学”）。因此，应谨慎使用这些药品，监测患者的血压水平，并考虑降低利奥西呱的剂量。

5、儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见“药理毒理”）。在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。

6、辅料存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖一半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的受试者不应使用本品。

7、妊娠期/避孕利奥西呱禁用于妊娠期。因此，有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。同时，建议开始治疗前、治疗期间每月以及治疗结束后1个月进行妊娠测试。生育力尚未在人类中开展利奥西呱对生育力的影响研究。在大鼠生殖毒性研究中，可观察到睾丸重量下降，但对生育力无任何影响（参见“药理毒理”）。该结果与人类的相关性未知。

8、对驾驶和操作机械能力的影响利奥西呱对驾驶或使用机械能力产生中度影响。头晕可能影响驾驶和使用机器的能力（参见“不良反应”）。驾驶或操作机器前，患者必须了解对本品的反应。

9、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期：尚未获得孕妇中使用利奥西呱的数据。动物研究显示本品存在生殖毒性，并可通过胎盘转运（参见“药理毒理”）。因此，利奥西呱禁用于妊娠期（参见“禁忌”）。在开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月，应排除妊娠。同时，有生育能力的女性建议开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月进行妊娠测试。

（2）哺乳期：尚未获得哺乳期妇女使用利奥西呱的数据。动物研究表明，利奥西呱可被分泌至乳汁中。由于在哺乳婴儿时可能导致严重的不良反应，哺乳期不得使用利奥西呱。同时，不能排除本品对哺乳儿童的风险。因此，在本品治疗期间，必须停止哺乳。

10、儿童用药：

尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见“药理毒理”）。在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。

11、老年用药：

（1）老年患者（≥65岁）的低血压风险增加，因此进行个体化剂量滴定时应非常谨慎（参见“药代动力学”）。

（2）老年患者（≥65岁）的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据在老年人中，平均AUC数值约高出40％，这主要是由老年人群中总（表观）清除率和肾清除率下降所造成。

12、药物过量：

试验报告的利奥西呱药物过量每日总剂量为9-25mg为期2-32天。药物过量出现的不良反应与服用较低剂量药物而观察到的不良反应相似（参见“不良反应”）。如果发生药物过量，必须按要求采取标准支持措施。如如果出现显著低血压，必须给予积极极的心血管支持治疗。鉴于血浆蛋白结合率较高，预计利奥西呱不可透析。