米氮平口腔崩解片

1、警告：

临床症状的恶化和自杀风险：

患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药物，他们的抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。然而，长期以来一直有这些的担忧：在某些患者治疗早期，抗抑郁药物可能对诱导抑郁症状恶化、以及产生自杀意念、行为中起着作用。抗抑郁药物（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和其他药物）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症（MMD）和其他精神障碍的儿童、青少年和青年（18-24岁）中，与安慰剂相比，抗抑郁药物增加了产生自杀想法和实施自杀行为（自杀意念、行为）的风险。在短期的临床试验没有显示，在年龄大于24岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药物会增加自杀意念、行为的风险；在年龄65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀意念、行为的风险有所降低。

在患有抑郁症、强迫症（OCD）或其他精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验（共计24项短期临床试验，9种抗抑郁药物，包括4400例患者）和在患有抑郁症或其他精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验（共计295项短期临床试验，中位持续时间为2个月，11种抗抑郁药物，约77000例患者）中，各种药物引起的自杀意念、行为的风险有很大的差异，但大部分的药物研究显示在较年轻患者有自杀风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念、行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物与安慰剂相比），但是，在不同适应症的年龄层中风险相对稳定。表3提供了风险差异（每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念、行为风险差异的例数）。

2、在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成人临床试验中有自杀事件的发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。

自杀意念、行为的风险在长期用药过程中（如几个月后）是否会延续尚不可知。但是，在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复发。

无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药物治疗的所有患者，都应当适当监查和密切观察其临床症状恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况，尤其在药物最初治疗的数月内，以及增加或减少剂量的时候。

用抗抑郁药物治疗患有抑郁症、其他精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现以下症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）以及轻度躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀冲动的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的先兆。

当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀倾向，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀倾向的先兆症状时，应当仔细考虑包括可能中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。

用抗抑郁药物治疗患有抑郁症或其他精神病性或非精神病性障碍的患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监查患者是否出现激动、易怒、行为异常变化、其他以上提及的症状以及出现自杀倾向的情况，一旦出现，立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每日对患者进行以上监查。使用本品时，处方应当从最小剂量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。

3、双相情感障碍患者的筛查：

抑郁发作可能是双向情感障碍的初期表现。一般认为（虽然未通过对照试验明确），单用抗抑郁药物治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍危险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药物开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定这些患者是否具有双相情感障碍的危险；该筛查应当包括自杀家族史、双相情感障碍和抑郁症家族史在内的详细精神病史。应注意本品未获准用于治疗双相情感障碍的抑郁发作。

4、骨髓抑制、粒细胞缺乏症：

本品治疗过程中已有骨髓抑制的报道，其表现通常为粒细胞减少或粒细胞缺乏症。在本品临床试验中罕见可逆性的粒细胞缺乏症。在上市前临床试验中，2796名接受本品治疗的患者有2人出现粒细胞缺乏症[中性粒细胞绝对计数（ANC）<500/mm并伴有体征和症状，例如发热、感染等]，其中一人为Sjögren综合征，还有一名患者出现了重度的中性粒细胞减少症（ANC<500/mm无相关症状）。这三名患者分别在治疗的第61天、第9天和第14天发生重度中性粒细胞减少，均在停用本品后恢复。基于这三个病例得出重度中性粒细胞减少（伴有或不伴有相关感染）的发生率约为1.1/1000，95%置信区间非常宽，即2.2/10,000-3.1/1000。如果患者出现咽喉痛、发热、口腔炎或其他感染迹象，并伴有白细胞（WBC）计数降低，应中断本品治疗并对患者进行密切监测。

上市后使用本品出现粒细胞缺乏症的报道很少，大多数是可逆性的，但是有几例是致命的。致命个例中，大部分患者年龄为65岁以上。因此医生在治疗过程中应注意，一旦发现患者有发热、喉痛、口炎或其他感染症状应立即停止用药并作血细胞计数检查。

5、5-羟色胺综合征：

有报告指出5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）用药后发生危及生命的5-羟色胺综合征，包括本品单独用药，特别是与其他5-羟色胺类药物联合使用（包括曲坦类、三环抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁螺环酮和圣约翰草），以及与妨碍5-羟色胺代谢的药物（尤其是MAOIs，无论是拟用于治疗精神疾病，还是有其他目的，如利奈唑胺和静脉用药的亚甲蓝）联合使用时。

5-羟色胺综合征可能包括精神状态改变（例如激越、幻觉、谵妄和昏迷）、自主神经不稳定（例如心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、潮红、高热）、神经肌肉症状（例如震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、动作失调）、癫痫发作和/或胃肠道症状（例如恶心、呕吐、腹泻）。应监测患者是否发生了5-羟色胺综合征。

禁止将本品与拟用于治疗精神疾病的MAOIs合并使用。正在接受MAOIs如利奈唑胺或静脉应用亚甲蓝治疗的患者也不能使用本品。有关亚甲蓝所有报告的给药途径均为静脉给药，剂量范围为1-8mg/kg。没有任何报告涉及亚甲蓝的其他途径用药（例如口服片剂或局部组织注射）或较低剂量用药。某些情况下，正在服用本品的患者可能需要接受MAOIs如利奈唑胺或静脉用药的亚甲蓝治疗，应在开始MAOI治疗前停用本品（见【禁忌】）。

如果临床上允许本品与其他5-羟色胺药物（包括曲坦类、三环抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁螺环酮和圣约翰草）合并使用，要意识到有5-羟色胺综合征升高的潜在风险，尤其是在治疗开始和剂量增加时。

如果发生上述事件的话，应立即停用本品和任何5-羟色胺药物，并且应该开始支持性对症治疗。

6、一般注意事项：

（1）中断治疗的症状：

已有中断（特别是突然中断）米氮平片后即出现不良反应的报告，包括但不仅限于以下反应：头晕、梦异常、感觉紊乱（包括感觉异常和电休克感）、激动、焦虑、疲劳、意识错乱、头痛、震颤、恶心、呕吐、出汗或其它可能具有临床意义的症状。报告的大多数病例为轻度并呈自限性。尽管如此，以上这些被当作不良反应报告，但应明确这些症状可能与基础疾病有关。

鉴于存在出现中断治疗症状的风险，目前正服用本品的患者不能突然中断治疗。当出于医学考虑需中断本品治疗时，推荐逐步减量而非骤然停用。

（2）静坐不能/精神运动性坐立不安：

抗抑郁药的使用与静坐不能的发生相关，表现为主观不悦或烦恼不安，需要经常走动，并伴有不能静坐或静止站立，最可能发生于治疗的最初几周内。调高剂量对于发生这些症状的患者是有害的。

（3）低钠血症：

因使用米氮平出现低钠血症的报告非常罕见。对于存在相应风险的患者，比如老年患者或合并使用已知可致低钠血症的其它药物的患者，应谨慎用药。

（4）嗜睡：

在美国进行的对照试验中，有54%接受本品治疗的患者出现嗜睡，安慰剂组为18%，阿米替林组为60%。这些试验中，嗜睡造成10.4%接受本品治疗的患者中断治疗，安慰剂组为2.2%。尚不清楚是否会对本品的嗜睡作用产生耐受。由于本品可能会显著损害行为能力，患者在从事需要警觉性的活动时应谨慎，直到他们能评估药物对自身精神运动能力所产生的影响。

（5）头晕：

在美国进行的对照试验中，7%接受本品治疗的患者报告头晕，安慰剂组为3%，阿米替林组为14%。尚不清楚是否会对本品使用有关的头晕产生耐受。

（6）食欲/体重增加：

在美国进行的对照试验中，17%接受本品治疗的患者报告食欲增加，安慰剂组为2%，阿米替林组为6%。在这些相同的试验中，7.5%米氮平治疗的患者体重增加≥7%，安慰剂组为0%，阿米替林组为5.9%。在美国进行的上市前临床试验，包括许多长期、开放标签治疗的患者，有8%接受本品治疗的患者因体重增加而停药。在一项为期8周的儿童和青少年临床试验中，每日给药剂量为15-45mg，49%接受本品治疗的患者体重增加至少7%，安慰剂治疗患者为5.7%。

（7）胆固醇/甘油三酯：

在美国进行的对照试验中，15%接受本品治疗的患者观察到非空腹胆固醇比正常值上限升高≥20%，安慰剂组为7%，阿米替林组为8%。在这些相同的试验中，6%接受米氮平治疗的患者非空腹甘油三酯升高至≥500mg/dL，安慰剂组为3%，阿米替林组为3%。

（8）氨基转移酶升高：

在美国进行的短期对照试验，2.0%接受本品治疗的患者（8/424）观察到临床显著的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（≥3倍正常范围上限），安慰剂治疗患者为0.3%（1/328），阿米替林治疗患者为2.0%（3/181）。这些ALT升高的患者中大多数没有出现与肝功能受损有关的体征或症状。一些患者因ALT升高而停药，另一些患者尽管继续本品治疗，但肝酶水平恢复正常。肝功能受损患者应慎用本品。

（9）黄疸：一旦出现黄疸，应停止用药。

（10）诱发躁狂/轻度躁狂：

在美国进行的研究中，约有0.2%接受本品治疗的患者（3/1299患者）出现躁狂/轻度躁狂。虽然躁狂/轻度躁狂的发生率在米氮平治疗期间非常低，但有躁狂/轻度躁狂病史的患者应慎用。

（11）癫痫发作：

在上市前临床试验中，2796名接受本品治疗的美国和非美国患者中只报告了1例癫痫发作。但是，尚未对有癫痫发作病史的患者进行对照试验。因此这些患者使用米氮平时应谨慎。

（12）在有伴随疾病患者中的使用：

在有伴随全身疾病的患者中使用本品的临床经验有限。因此，对伴随影响代谢或血液动力学应答的疾病或状况的患者，开具米氮平处方应谨慎。

（13）对近期有心肌梗死或其他显著心脏疾病病史的患者未进行本品的系统评价或未使用本品至可评估的剂量。在健康志愿者中进行的早期临床药理学试验中，本品用药伴有显著的直立性低血压。在抑郁症患者的临床试验中少见直立性低血压。对已知在低血压情况下症状可能恶化的心血管或脑血管疾病患者（心肌梗死、心绞痛或缺血性脑卒中发作病史），以及易出现低血压状况的患者（脱水、血容量减少以及降血压药物治疗），应慎用本品。

（14）中度[肾小球滤过率（GFR）=11-39ml/min/1.73m]和重度[GFR<10ml/min/1.73m]肾功能损害患者的米氮平清除率降低，肝功能损害患者也是如此。这些患者应慎用本品（见【用法用量】）。

（15）需要监护的情况：对以下病症患者，应注意用药剂量并定期作仔细检查：

癫痫和器质性脑综合征，尽管临床经验表明与其他抗抑郁药一样，服用本品时极少有癫痫发作，但是对于有发作史的患者使用本品应慎重。当患者出现癫痫或者癫痫发作频率增加应该停止使用。

（16）肝功能损害患者：单剂量口服15mg米氮平后，轻中度肝功能损害患者的米氮平清除率相比肝功能正常的受试者下降约35%。米氮平的平均血浆浓度升高约55%。

（17）肾功能损害患者：单剂量口服15mg米氮平后，中度（肌酐清除率<40ml/min）和重度（肌酐清除率≤10ml/min）肾功能损害患者的米氮平清除率与正常受试者相比分别下降30%和50%。米氮平的平均血浆浓度分别升高约55%和115%。轻度肾功能损害患者（肌酐清除率<80ml/min）与对照组相比没有显著差异。

心脏病如传导障碍，心绞痛和近期发作的心肌梗塞。对这类病症应采取常规预防措施并谨慎服用其他药物。

（18）低血压。

（19）糖尿病：糖尿病患者，抗抑郁药可能会改变血糖控制水平。可能需要调整胰岛素和/或口服降血糖药的剂量，并推荐做密切监护。

（20）与服用其他抗抑郁药物一样，以下患者服用本品时应予注意：

伴精神分裂症及其他精神病的患者服用抗抑郁药后精神病性症状会恶化，妄想可能加重。

处于抑郁期的双相情感障碍患者使用抗抑郁药后，患者有可能转变为躁狂相。应密切监护有躁狂症/轻度躁狂症病史的患者。任何进入躁狂期的患者，应停止使用米氮平。

尽管本品没有成瘾性，上市后用药经验显示，在长期给药后突然停止治疗有时会引起停药症状。大部分停药反应较弱且具有自限性。在各种报道的停药症状中，头晕、焦虑、激越、头疼和恶心最为常见。尽管这些都被报道为停药症状，需要注意的是，这些症状可能与基础疾病有关。如同【用法用量】，建议逐渐停止使用米氮平。

排尿困难（如前列腺肥大患者）、急性窄角性青光眼和眼内压增高的患者服药期间需注意观察（尽管本品仅有很弱的抗胆碱作用且其发生问题的机会很小）。

（21）酒精：已知本品能叠加酒精对认知或运动技能造成损害。因此，患者在服用米氮平期间不得饮酒。

（22）乳糖：此药物含有乳糖，伴有罕见的遗传性半乳糖不耐症，乳糖分解酵素酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不应服用此药。

（23）干扰认知和运动行为：因为本品显著的镇静作用，可能对判断、思维，特别是运动技能造成损伤。使用米氮平造成的困倦可能会损害患者驾驶，操作机器，或完成需要警觉性任务的能力。因此，患者在参与危险活动时应谨慎，直到他们有理由确定本品治疗不会对他们参与这些活动的能力造成不良影响。

（24）18岁以下儿童和青少年：

本品不能用于18岁以下儿童和青少年患者。

在儿童和青少年服用抗抑郁药物的临床试验中，自杀相关行为（自杀企图和自杀想法）和敌对行为（主要为攻击、对立行为和愤怒）比服用安慰剂者更常见。此外，目前尚缺乏儿童和青少年服用此药对于他们的成长、发育、认知和行为的发展的长期安全数据。

（25）完成治疗疗程：在患者采用本品治疗1-4周可能出现病情改善的情况下，建议他们应遵医嘱继续治疗。

（26）合并用药：如果患者正在服用或准备服用任何处方药或非处方药，应告知医生，因为本品有可能会与其他药物产生相互作用。

（27）如果临床上允许本品与其他5-羟色胺药物（包括曲坦类、三环抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁螺环酮和圣约翰草）合并使用，要意识到有5-羟色胺综合征升高的潜在风险，尤其是在治疗开始和剂量增加时。