西罗莫司

1、增加感染机会和可能引发淋巴瘤

免疫抑制有可能增加对感染的易感性，并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤癌）的机会。在试验1和试验2中，西罗莫司治疗组的患者，淋巴瘤和淋巴组织增生的发生率为0.7%-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰剂对照组的发生率为0.6%-0.8%。免疫系统过度抑制也会增加感染的易感性，包括机会性感染，如结核病、致命性感染和败血症。西罗莫司仅供对免疫抑制疗法和治疗实体器官移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备有相应的实验室和辅助医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。

2、超敏反应

与服用西罗莫司相关的超敏反应包括过敏性/过敏样反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和过敏性血管炎（见【不良反应】）。

3、肝移植——死亡率增加、移植物失去功能及肝动脉血栓（HAT）

（1）在一项对新肝移植患者进行的试验中发现，西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加和移植物失去功能相关（22%联合组对比9%单用他克莫司组）。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。在该试验及另一项对新肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT发生率升高相关（7%联合组对比2%单用他克莫司组），大部份HAT发生于移植后30天内，并且大多导致了移植物失去功能或死亡。

（2）在肝移植患者中进行了一个临床试验，将在移植后6-144个月的患者随机分组为从钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司治疗组和继续使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗组。比较发现，在12个月时转换组并未显示出GFR较基线水平明显改善（肾小球滤过率）方面的优越性（分别为-4.45mL/min和-3.07mL/min）。西罗莫司转换组与CNI继续组相比，该研究也没有显示出移植物功能失去或死亡率（缺少生存期数据）的非劣效性。该试验证明，与继续使用钙调磷酸酶抑制剂组相比，虽然该差异无统计学意义，但转换为西罗莫司治疗组患者死亡率增加。在12个月时，西罗莫司转换组的研究提前中止、总体不良事件（特别是感染）和活检证明的急性肝移植排斥的比率都明显高于CNI继续组。

（3）西罗莫司作为免疫抑制剂用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明确，因此，不推荐在此类患者中使用。

4、肺移植——气管吻合处开裂

新肺移植接受者接受包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗，有病例报道发生气管吻合处开裂，大部分为致命性的。

5、与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂和诱导剂的相互作用

不推荐西罗莫司与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的强效诱导剂（如：利福平和利福布丁）联合使用（见【药代动力学】-代谢和【药物相互作用】）。西罗莫司在肠壁和肝脏中由CYP3A4同功酶进行广泛代谢。CYP3A4的抑制剂可减慢西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度上升。CYP3A4的诱导剂则加快西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度下降（见【药物相互作用】）。

6、一般注意事项

（1）西罗莫司仅供口服给药。

（2）尚未有充足临床研究证实西罗莫司在具有高免疫风险患者使用，因此不建议在该患者群使用。

7、血管性水肿

服用西罗莫司与血管性水肿的形成有关。西罗莫司与其他已知能引起血管性水肿的药物合用时，如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，可能会增加血管性水肿形成的风险。例如与CYP3A4强抑制剂相互作用导致的西罗莫司水平升高（与ACE抑制剂合用/单独服用）也可能会引起血管性水肿的发生（见【药物相互作用】）。在有些病例中，停用西罗莫司或减少剂量可以消除这种血管性水肿。

8、伤口愈合不良和积液

（1）在接受西罗莫司治疗的患者中有伤口愈合不良或延迟的报道，包括淋巴囊肿和伤口开裂。体外研究显示，哺乳动物的雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制剂，如西罗莫司，可抑制某些生长因子的产生，从而影响血管生成、成纤维细胞增生和血管通透性。淋巴囊肿（一种已知的肾移植手术并发症）在接受西罗莫司治疗的患者中更为常见，并与剂量相关。应注意手术操作以最大限度减少这一并发症。医学研究资料表明，体重指数（BMI）大于30Kg/m2的患者，发生伤口愈合不良的风险增高。

（2）在接受西罗莫司治疗的患者中还有积液的报道，包括外周水肿、淋巴水肿、胸腔积液和心包积液（包括在儿童和成人中出现的对血流动力学有显著影响的积液）。

9、皮肤恶性肿瘤

免疫抑制有可能增加对感染的易感性，并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤癌）的机会。因此，服用西罗莫司的患者应通过穿着防护衣和使用高保护系数的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线。

10、高脂血症

在肾移植患者中的应用西罗莫司有可能引起需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高。因此，必须对患者监测高脂血症的发生。

11、横纹肌溶解症

在临床试验中，西罗莫司和HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物共同服用，耐受良好。对于服用西罗莫司的患者，无论是否与环孢素合用，都应监测血脂的升高，联合服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物时，应监测这些药品说明书中所描述的横纹肌溶解症的可能发生以及其他不良反应的发生情况。

12、肾功能下降

由于长期联合使用环孢素和西罗莫司与肾功能下降相关，故在使用期间，应密切监测肾功能。与环孢素和安慰剂或环孢素和硫唑嘌呤对照组患者相比，环孢素和西罗莫司组患者的血清肌酐值较高，而肾小球滤过率较低（试验1和2）。在这两项试验中，环孢素和西罗莫司组与对照组相比，肾功能下降的程度更大。因此，当联合使用西罗莫司和环孢素时，应监测肾功能。当联合使用西罗莫司片和他克莫司时，也应密切监测患者的肾功能。在血清肌酐水平升高的患者中，应考虑对免疫抑制疗法进行适当调整。包括停用西罗莫司和/或环孢素和/或他克莫司。与继续使用环孢素的患者相比，成功撤除环孢素治疗的患者的血肌酐水平较低，而计算的肾小球过滤率较高，并且恶性肿瘤发生率较低。不建议继续联合使用环孢素和西罗莫司作为维持治疗。在低至中度免疫风险患者中，只有当这种与环孢素联合治疗的利益大于风险时，才能考虑在移植后进行联合治疗4个月以上的个体患者中继续这种治疗。在使用已知对肾功能损害的药物（如氨基糖苷类和两性霉素B）时，应格外小心。在移植肾功能延迟恢复的患者中，西罗莫司可能会延迟肾功能的恢复。

13、肾小球滤过率3.5）的比例为9.2%，CNI组为3.7%。在某些患者中，停用西罗莫司后尿蛋白排泄减少。在肾移植维持治疗的患者中从CNI转换为西罗莫司的安全性和有效性尚未得到确证。

16、间质性肺病/非感染性肺炎

接受免疫抑制治疗（包括西罗莫司）的患者有无明确感染原的间质性肺病[ILD]发生，有些可能是致命的。这类疾病包括非感染性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）（发生频率较低）和肺纤维化。在一些病例中，有报道间质性肺病伴随肺高血压（包括肺动脉高血压）的次要不良事件。在一些病例中，停用西罗莫司或减少剂量可以消除这种间质性肺病[ILD]。随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患此病的风险也随之升高（见【不良反应】）。

17、潜在病毒感染

（1）免疫抑制治疗患者，机会性感染风险增加，包括激活潜在病毒感染。这包括与BK病毒相关性肾病（在接受包括西罗莫司在内的免疫抑制剂的患者中，已经发现了该病症）。这种感染可能会导致严重后果，包括肾功能恶化和移植肾失去功能（见【不良反应】）。监测患者可能有助于识别存在BK病毒相关性肾病风险的患者。对于有BK病毒相关性肾病证据的患者，应考虑降低免疫抑制强度。

（2）在接受免疫抑制剂（包括西罗莫司）治疗的患者中，有进行性多灶性白质脑病（PML），有时是致命性的病例报告。PML通常表现为偏瘫、淡漠、意识模糊、认知障碍和共济失调。PML的危险因素包括免疫抑制治疗和免疫功能受损。在免疫抑制治疗患者中，报告存在神经症状的患者，临床医师应在诊断中考虑PML，并按照临床指示，向神经科医师咨询。在出现PML的患者中，应该考虑降低免疫抑制剂的用量。在移植患者中，临床医师还应该考虑降低免疫抑制强度对移植物的风险。（见【不良反应】-潜在病毒感染）。

18、钙调磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）

西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发HUS/TTP/TMA的风险。

19、联合使用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂

联合服用西罗莫司和血管紧张素转化酶抑制剂导致血管神经性水肿型反应。据观察，联合使用西罗莫司和血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂时经活检证实的急性排斥反应（BCAR）的发生率升高（见【临床试验】）。使用西罗莫司的患者如果联合使用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，则应得到密切监测。

20、预防性抗微生物治疗

在未接受预防性抗微生物治疗的患者中，有卡氏肺囊虫性肺炎病例的报道。因而应在移植后进行为期一年的预防卡氏肺囊虫性肺炎的抗微生物治疗。建议在移植后进行3个月的巨细胞病毒（CMV）预防治疗，尤其是对CMV疾病易感的患者。

21、西罗莫司血药浓度监测方法

推荐的西罗莫司24小时血谷浓度范围检测基于色谱法。目前的临床经验，色谱法和免疫测定法都可用于检测西罗莫司的全血浓度。这些不同的方法测得的浓度值不可互换（见【用法用量】和【药代动力学】）。

22、西罗莫司与CYP3A4和/或P-gp强效抑制和诱导剂药物相互作用

避免西罗莫司与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的强效诱导剂（如：利福平和利福布丁）联合使用（见【药物相互作用】）。

23、避孕

在西罗莫司治疗开始前、治疗维持期间和治疗停止后12周内，应采取有效的避孕措施。

24、高危患者中的使用

在高危患者中停用环孢素的安全性和疗效未被充分研究，因此不推荐使用。此类患者包括：停用环孢素前发生Banff93III级急性排斥反应或血管性排斥反应的患者、依赖透析的患者、血清肌酐值>4.5mg/dL的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群体反应性抗体水平高的患者。

25、疫苗接种

免疫抑制剂可能影响疫苗接种的疗效。如果在免疫抑制剂（包括西罗莫司）治疗期间接受疫苗接种，疫苗的有效性可能降低。在西罗莫司治疗期间应避免使用活疫苗。

26、需告知患者的内容

应将完整的说明书提供给病人。应告知育龄妇女在妊娠期使用西罗莫司的潜在危险，以及在西罗莫司治疗开始前、治疗维持期间和停药后12周内，应采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

27、实验室检查

对于接受浓度监测下服用西罗莫司的患者，应监测西罗莫司的全血浓度。在下列患者中，必需密切监测西罗莫司血药浓度：药物代谢改变的患者、年龄≥13岁而体重在40公斤以下的患者、肝功能损害患者、以及同时服用强效的CYP3A4的诱导剂和抑制剂的患者（见【药物相互作用】）。对于肝功能受损严重的患者，建议根据清除率下降情况将维持剂量减少一半（见【用法用量】）。由于这些患者的半衰期延长，在负荷剂量或剂量更改后，应延长药品治疗性监测时间，直至达到稳定浓度。

28、孕妇及哺乳期妇女用药

（1）妊娠

①在孕妇中进行西罗莫司的研究仍处空白或有限。在动物试验中，西罗莫司对胚胎/胎儿的毒性，表现为死胎和胎儿体重减轻（同时伴有骨骼骨化延迟）。

②在妊娠期间，只有西罗莫司的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时才能使用本品。

③有效避孕须知：见【注意事项】一般注意事项，避孕。

④妊娠分类C：在大鼠0.1mg/kg及以上各剂量组（按体表面积校正约为临床剂量的0.2-0.5倍），西罗莫司对胚胎和胎儿有毒性，表现为死胎和胎儿体重减轻（同时伴有骨骼骨化延迟）。但无畸胎出现。西罗莫司与环孢素联合使用，鼠的胚胎/胎儿死亡率比单用西罗莫司高。给予雌兔毒性剂量的西罗莫司0.05mg/kg（按体表面积校正约为临床剂量的0.3-0.8倍）对胎兔的发育无影响。尚未在孕妇中进行充分且对照良好的临床试验。在西罗莫司治疗开始前、治疗期间和治疗停止后12周内，应采取有效的避孕措施。在妊娠期间，只有在使用西罗莫司的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时，才可以使用。

（2）哺乳期用药

西罗莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西罗莫司是否在人乳中有分泌。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性的情况亦不明确。考虑到许多药物在人乳中有分泌，以及西罗莫司对于哺乳期婴儿潜在的不良反应，应根据此药物对母亲的重要性来决定终止哺乳还是终止用药。

29、儿童用药

（1）西罗莫司用于13岁以下儿童患者的安全性和疗效尚未确定。

（2）已经在13岁及以上低至中度免疫风险的儿童中进行了西罗莫司片剂和口服液的安全性及有效性的研究。在这类13岁及以上儿童人群中使用西罗莫司片剂和口服液已经得到充分的、对照良好的成人服用西罗莫司口服溶液的临床试验支持。这些试验中特别对儿童移植患者的药代动力学数据进行了分析（见【药代动力学】）。

（3）在儿童和青少年（年龄不足18岁）肾移植受者中进行了一项对照性临床试验，这些受者被认为有高免疫风险，即有发生一次或一次以上急性移植排斥反应的病史，和/或存在肾活检证实的慢性移植物肾病。试验所获得的安全性和疗效信息，不支持西罗莫司口服溶液或片剂与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇类长期联合使用，因为与钙调磷酸酶抑制剂相比，这种免疫抑制方案与血清脂类代谢异常和肾功能恶化的发生率增加相关，而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面对患者无额外获益（见【药代动力学】）。

30、老年用药

在西罗莫司片的临床试验中，未包括足够数量的65岁及以上的患者，以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。西罗莫司血谷浓度数据提示，对于老年肾移植患者，不需根据年龄来调整剂量。年轻患者和老年患者之间的响应差别没有进行鉴定。总体来说，对于老年患者的剂量选择应谨慎，考虑到老年人肝功能和心功能的减弱或者其他合并症或合用其他药物的发生频率较高，通常从剂量范围的低端开始治疗。

31、药物过量

虽然曾收到西罗莫司服用过量的报道，但这方面的经验仍有限。一般来说，药物过量所产生的不良反应与【不良反应】章节中所列举的相一致。对所有服用过量的病例，均应采取一般性支持治疗措施。根据西罗莫司水溶性差而与红细胞结合率高的特点，可以预计透析不能有效地排出本药。小鼠和大鼠的急性口服致死剂量超过800mg/kg。