氯沙坦钾氢氯噻嗪片

本品用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。

1.常用的本品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(50mg＋12.5mg)。对反应不足的患者．剂量可增加至每日一次，每次两片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(50mg＋125mg)或一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(100mg＋25mg)，且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。

2.本品不能用于血容量不足的患者(如服用大剂量利尿剂治疗的患者)。

3.对严重肾功能不全(肌酐清除率≤30ml/min)或肝功能不全的患者不推荐使用本品。

4.老年高血压患者．不需要调整起始剂量，但氯沙坦钾氢氯噻嗪片(100mg＋25mg)不应作为老年患者的起始治疗。

5.本品可以和其它抗高血压药物联合服用。

6.本品可与食物同服或单独服用。

1.在氯沙坦钾-氢氯噻嗪的临床试验中，没有观察到这种复方制剂的特殊不良反应。只限于此前报道过的氯沙坦钾和/或氢氯噻嗪的不良反应。这一复方制剂的不良反应的总体发生率和安慰剂相似。中断治疗的百分比也和安慰剂相仿。

2.一般说来，氯沙坦钾-氢氯噻嗪的耐受性良好。绝大多数的不良反应是轻微和短暂的，不需要中断治疗。

3.氯沙坦钾-氢氯噻嗪治疗原发性高血压的临床对照试验中，头晕是唯一被报道与药物相关且发生率大于1%或以上并高于安慰剂的不良反应。

4.在对左心室肥大高血压患者进行的临床对照试验中，氯沙坦(通常与氢氯噻嗪联用)有良好的耐受性 。最常见的药物相关的不良反应是头晕、虚弱/疲劳和眩晕。

5.上市后使用本品，和/或临床试验中或上市后单独使用氯沙坦和氢氯噻嗪，发现的其它不良反应如下

(1)血液及淋巴系统疾病：血小板减少，贫血，再生障碍性贫血，溶血性贫血，白细胞减少、粒细胞缺乏症。

(2)免疫系统疾病：氯沙坦治疗的患者中很少有血管性水肿(包括喉和声门水肿导致呼吸道堵塞和/或脸．唇、咽和/或舌的肿胀)的报道：这其中的一些患者曾因服用其它药物(如ACE抑制剂)而出现过血管性水肿。

(3)代谢和营养障碍：厌食、高血糖、高尿酸血症，电解质失调包括低血钠和低血钾。

(4)精神疾病：失眠，不安。

(5)神经系统疾病：味觉障碍、头痛、偏头痛，感觉异常。

(6)眼部疾病：黄视症、瞬时视觉模糊。

(7)心脏疾病：心悸，心动过速。

(8)血管疾病：与剂量有关的体位性低血压．坏死性血管炎(脉管炎)(皮肤血管炎)。

(9)消化道疾病：消化不良，腹痛、消化道刺激、痉挛、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胰腺炎、涎腺炎。

(10)呼吸道、胸腔和纵隔疾病：咳嗽、鼻充血、咽炎、窦失调、上呼吸道感染、呼吸窘迫(包括肺炎和肺水肿)。

(11)肝胆疾病：肝炎，黄疸(肝内胆汁於积性黄疸)。

(12)皮肤和皮下组织疾病：皮疹、瘙痒、紫癜(包括亨诺赫-舍恩莱因紫癜)、中毒性表皮坏死松解症、荨麻疹、红皮病．光敏感性、皮肤红斑狼疮。

(13)肌骨骼和结缔组织疾病：背痛，肌肉痛性痉挛、肌肉痉挛、肌痛、关节痛。

(14)肾脏和泌尿系统疾病：糖尿、肾功能障碍、间质性肾炎、肾衰竭。

(15)生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍/阳萎。

(16)全身不适和给药部位异常：胸痛、浮肿/肿胀、不适、发热，虚弱。

5.研究：肝功能异常。

6.实验室发现：在临床对照试验中，临床上重要的标准实验室指标发生临床重要改变很少与应用本品有关。有0.7%的患者发生高钾血症(血钾＞505mEp/l)，但在这些试验中，无需因此停用本品。极少发生ALT升高，停用本品后通常恢复。

1.对本产品任何成份过敏的患者。

2.无尿患者。

3.对其它磺胺类药物过敏的患者。

1.氯沙坦－氢氯噻嗪 过敏反应:血管性水肿。(见【不良反应】)。 肝功能和肾功能损害 肝功能不全或严重肾功能不全（肌酐清除率≤30ml/min）的患者不建议使用本品（见【用法用量】）。

2.氯沙坦 肾功能不全 抑制肾素–血管紧张素系统可导致肾功能的变化，已报道有个别敏感患者发生 肾功能衰竭(特别在一些肾功能依赖于肾素–血管紧张素-醛固酮系统的病中，如有 严重的心功能不全或肾功能异常的病人)。有些病人在停止治疗后，肾功能改变可以逆转。 已报道，一些有严重肾病或接受肾移植的病人，在用氯沙坦钾治疗时，有贫血发生。 双侧或单侧肾动脉狭窄或独肾的肾动脉狭窄的患者，使用影响肾素- 血管紧张素系统的其它药物可以引起血浆中尿素和肌酐升高;氯沙坦也报道有类似的作用。这些肾功能的改变可因停药而逆转。

3.氢氯噻嗪 低血压和电解失衡 和其它所有抗高血压治疗一样，部分患者可发生症状性低血压。在并发腹泻或呕吐时，应观察患者有无水或电解质失衡的临床征象，如血容量不足、低钠血症、低血氯性碱中毒、低镁血症或低钾血症。应定期进行血电解质的检查。 对代谢和内分泌的影响 噻嗪类药物治疗会降低糖耐量。可能需要调整降糖药包括胰岛素的剂量（见【药物相互作用】）。 噻嗪类药物可减少尿钙排泄，并引起间歇性的血钙轻度升高。显著的高钙血症可能是隐性甲状旁腺功能亢进的表现。因此在进行甲状旁腺功能测定前应停用噻嗪类药物。 胆固醇和甘油三酯升高可能与噻嗪类利尿剂治疗有关。 噻嗪类药物治疗可能促发某些患者的高尿酸血症和／或痛风。因为氯沙坦能降低尿酸，氯沙坦钾和氢氯噻嗪联合使用可以减轻利尿剂所致的高尿酸血症。 其他 无论患者有无过敏或支气管哮喘的病史，服用噻嗪类药物都可能发生过敏反应。使用噻嗪类药物加重或激发系统性红斑狼疮的病例已有报道。

4.反兴奋剂检查 本品中含有氢氯噻嗪，氢氯噻嗪会使反兴奋剂检查结果呈阳性。

5.本品运动员慎用。

1.药理作用:

本品是第一个血管紧张素Ⅱ受体 (AT，受体) 拮抗剂和利尿剂的复方制剂。

(1)氯沙坦-氢氯噻嗪

本品的成份对降低血压有相加作用，与单独使用其中任一成份相比，本品降低血压的幅度更大。这是因为这两种成份具有协同作用。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嚎增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血钾，增加血管紧张素Ⅱ水平。服用氯沙坦可阻断所有与血管紧张素Ⅱ有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关的钾丢失。

氯沙坦有轻微和短暂的促尿酸尿作用。氢氯噻嗪可引起尿酸中度升高，联合使用氯沙坦和氢氯噻嗪可减轻利尿剂所致的高尿酸血症。

氯沙坦和氢氯噻嗪合用时抗高血压作用相加。

本品抗高血压作用可持续24小时。在为期至少一年的临床研究中，连续服用本品其抗高血压作用保持不变。尽管本品能明显降低血压，它对心率却无临床意义的影响。临床试验中，氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg治疗12周，坐位舒张压谷值平均下降达13.2mmHg。

一项对131例重度高血压患者的研究表明本品作为起始治疗以及它和其它抗高血压药物联合治疗12周同样有效。

(2)氯沙坦

氯沙坦是一种口服的血管紧张素Ⅱ受体 (AT1受体) 拮抗剂。在很多组织 (如血管平滑肌，肾上腺，肾脏和心脏) 中血管紧张素Ⅱ和AT1受体结合，引起几种重要的生物学作用，包括血管收缩和醛固酮释放。血管紧张素Ⅱ还刺激平滑肌细胞增生。根据结合和药理学生物测定，血管紧张素Ⅱ选择性地与AT1受体结合。在体外和体内试验中，氯沙坦和它的药理活性羟酸代谢产物 (E-3174) 能阻断所有与血管紧张素Ⅱ相关的生理作用，不论血管紧张素Ⅱ的来源或合成途径。

在应用氯沙坦的过程中，血管紧张素Ⅱ对肾素分泌的负反馈作用的消除会导致血浆肾素活性增加。而血浆肾素活性增加只会导致血浆中血管紧张素Ⅱ的增加。即便如此，其抗高血压活性和抑制血浆醛固酮浓度的作用仍能保持，提示有效的血管紧张素Ⅱ受体阻断作用。

氯沙坦与AT1受体选择性地结合，而不与其它对心血管系统有重要调节作用的激素受体或离子通道结合或对它们进行阻断。而且氯沙坦也不抑制血管紧张素转化酶 (激肽酶Ⅱ) ，该酶降解缓激肽。所以，氯沙坦不会产生与AT1阻断无关的作用，如增强缓激肽介导作用或产生水肿 (氯沙坦钾1.7%，安慰剂1.9%) 。

氯沙坦可阻断对血管紧张素I和血管紧张素Ⅱ的反应而不影响对缓激肽的反应，这与氯沙坦的独特作用机制是一致的。相反，血管紧张素转化酶抑制剂则能阻断对血管紧张素I的反应并增强对缓激肽的反应，而对血管紧张素Ⅱ的作用无影响，这是氯沙坦钾和血管紧张素转化酶抑制剂在药效学方面的差别。

对伴有蛋白尿而无糖尿病的高血压患者，氯沙坦钾能显著降低蛋白尿，降低白蛋白和IgG的部分排泌量。氯沙坦维持肾小球滤过率并减少滤过分数。—般来说，氯沙坦能降低血尿酸 (通常＜0.4mg/dl) ，并可在长期治疗的过程中维持此作用。

氯沙坦对自主反射无影响，对血浆去甲肾上腺素无持续作用。

在左心室衰竭的患者中，25mg和50mg的氯沙坦对血流动力学和神经激素产生正性作用．其特征性表现分别为心脏指数增加，肺毛细血管楔压下降、全身血管阻力下降，平均动脉压下降、心率降低以及循环系统中醛固酮和去甲肾上腺素水平降低。在心力衰竭患者中、低血压的发生与剂量相关。

临床试验中，轻到中度的原发性高血压患者，每日一次氯沙坦显著降低收缩压和舒张压，数项长达一年的临床试验表明，氯沙坦钾的抗高血压作用保持不变。谷值血压 (服药后24小时) 和峰值血压 (服药后5-6小时) 测定表明氯沙坦钾能在24小时中相对平稳降低血压。氯沙坦钾的抗高血压作用和每天的自然昼夜节律一致。在给药间隔末期的降压作用是服药后5-6小时作用的70-80%。高血压患者停用氯沙坦治疗不会导致血压突然反跳。尽管氯沙坦显著降低血压，它对心率无显著临床意义的影响。

(3)氢氯噻嗪

噻嗪类药物抗高血压的作用机制还不清楚。噻嗪类通常不影响正常血压。

氢氯噻嗪有利尿和抗高血压作用。它影响远端肾小管对电解质的重吸收作用。氢氯噻嗪近乎同等程度地增加钠和氯化物的排出。尿钠排泄可能伴有一定程度的钾和碳酸氢盐丢失。

口服后，2小时内开始产生利尿作用，约4小时作用达到高峰并持续6到12小时。

2.毒理研究:

(1)急性毒性

氯沙坦

雄性小鼠口服氯沙坦钾的LD50为2248mg/kg (6744mg/m2) (人用每日最大推荐剂量的1124倍) 。给小鼠和大鼠分别口服1000mg/kg (3000mg/m2) 和2000mg/kg (11800mg/m2) 的氯沙坦 (人用每日最大推荐剂量的500和1000倍) 后观察到了显著的致死率。

氢氯噻嗪

小鼠和大鼠口服氢氯噻嗪的LD50均大于10000mg/kg。

(2)长期毒性

氯沙坦-氢氯噻嗪

氯沙坦钾-氢氯噻嗪的潜在毒性已在长达6个月的大鼠和狗重复剂量口服毒性研究中进行了评价。在治疗剂量水平下没有发现对人类有必须停药的毒性作用。

(3)致癌作用

氯沙坦

对大鼠和小鼠分别给予为期105周和92周的最大耐受剂量时，氯沙坦钾没有致癌性。给予大鼠的最大耐受剂量相当于人服用50mg氯沙坦时氯沙坦和其活性代谢产物全身浓度的270倍和150倍，在小鼠，此剂量分别相当于45倍和27倍。

氢氯噻嗪

在长达两年的研究中．给雌性小鼠 (剂量约为每天600mg/kg) 或雌性和雄性大鼠 (剂量约为每天100mg/kg) 服用氢氯噻嗪未发现有致癌作用。但研究发现，氢氯噻嗪对雄性小鼠有不确定的致肝癌的现象。

(4)致突变作用

氯沙坦-氢氯噻嗪

氯沙坦钾-氢氯噻嗪的Ames致突变试验和V-79中国仓鼠肺细胞致突变试验结果为阴性。此外，在体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，也没有证据表明本品在非细胞毒浓度下有直接的生殖毒性。

(5)生殖毒性

氯沙坦-氢氯噻嗪

同时服用每天135mg/kg的氯沙坦钾和每天33.75mg/kg的氢氯噻嗪时，氯沙坦-氢氯噻嗪对雄性大鼠的生殖能力和生育力没有影响。在此剂量水平时，氯沙坦、活性代谢产物、氢氯噻嗪的血浆浓度大约分别是人同时服用50mg的氯沙坦和12.5mg的氢氯噻嗪时血浆浓度的260、120、50倍。但是雌性大鼠同时服用氯沙坦/氢氯噻嗪 (每天10/2.5mg) 会导致轻微但有统计学显著性的产卵能力和生育力的降低。与人服用剂量 (见上文) 相比，此剂量水平时大鼠血浆中氯沙坦、活性代谢产物．氢氯噻嗪的浓度分别为人体的15、4、5倍。

(6)发育

氯沙坦-氢氯噻嗪

没有任何证据表明大鼠和兔使用氯沙坦钾-氢氯噻嗪会导致畸形。当雌性大鼠在妊娠前和整个妊娠过程中使用氯沙坦钾-氢氯噻嗪时，会出现F1代额外肋骨的轻微增加，表现出胚胎毒性。和单独使用氯沙坦相同，大鼠在妊娠晚期和哺乳期服用氯沙坦钾-氢氯噻嗪会出现对胚胎和新生儿的毒性，包括体重降低和肾毒性。