扎那米韦

1、本品用于成人和7岁及7岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。

2、治疗应尽早开始，且不应晚于感染初始症状出现后48小时。

3、治疗甲型和乙型流感时，抗病毒药物非必需使用的药物，因此使用本品治疗流感时，应慎重考虑其必要性。

扎那米韦吸入粉雾剂：

1、本产品为吸入粉雾剂，仅供吸入使用，使用前请务必详细阅读《患者使用说明书（使用旋转式吸入器时各步骤的用法说明）》。如不按要求正确使用，则不能充分保证药物的有效性。

2、每日2次，每次两吸（2×5mg），连续5天，每天的总吸入剂量为20mg。为达到最大治疗效果，症状出现后尽快开始治疗（没有资料支持在流感症状出现48小时后应用本品会有效）。

3、本品给药方式为经口吸入，使用提供的旋转式吸入器经口吸入肺部给药。如果患者在使用本品同时要应用其它吸入药物，如速效支气管扩张剂，请在使用本品前使用其他药物。本品的具体用法详见“患者使用说明书”。

4、肾功能不全患者：无需调整剂量。

5、肝功能不全患者：扎那米韦在肝脏不被代谢，因此无需调整剂量。

6、老年患者：老年患者（≥65岁）使用扎那米韦的经验有限。但是基于扎那米韦的药代动力学特性，无需调整用药剂量。

7、儿童：无需调整剂量。当儿童使用扎那米韦时，应在成年人监护下使用。

虽仅批准本品用于甲型和乙型流感的治疗，但从为临床用药提供更多安全性信息，确保临床用药安全角度考虑，本项内容纳入了进口品在国外进行的预防性研究的安全性信息。药物临床试验中不良反应的发生率可能不能反映实际情况下不良反应的发生率。

进口品临床试验使用的空白对照由吸入乳糖粉末组成，也是活性药物的溶媒；因此在不同治疗组出现的相似的不良反应发生频率可能与乳糖溶媒的吸入有关。以下仅收录常见不良事件（其他详见说明书）：

1、成人和青少年治疗的不良事件：

（1）整体：头痛。

（2）消化系统：腹泻、恶心。

（3）呼吸系统：鼻部症状、支气管炎、咳嗽、窦炎。

2、儿童患者中治疗期间发生不良事件：

（1）呼吸系统：耳、鼻和咽喉感染，耳、鼻和咽喉出血，哮喘，咳嗽。

（2）消化系统：呕吐、腹泻、恶心。

3、成年人、青少年和儿童10天预防研究中不良事件：

（1）下呼吸道：病毒性呼吸道感染、咳嗽。

（2）神经：头痛。

（3）耳、鼻和咽喉：鼻的症状和体征、鼻腔炎症。

（4）肌肉骨骼：肌肉骨骼。

（5）非特定部位：不适和疲倦、体温调节紊乱（发热和/或寒战）。

4、成年人、青少年和儿童28天预防研究中不良事件：

（1）下呼吸道：病毒性呼吸道感染、咳嗽。

（2）神经：头痛。

（3）耳、鼻和咽喉：咽喉、扁桃体不适和疼痛，鼻的症状和体征，鼻腔炎症。

（4）肌肉骨骼：肌肉疼痛。

（5）内分泌和代谢：进食问题（食欲降低和升高、厌食症）。

（6）非特定部位：体温调节紊乱（发热和/或寒战）、不适和疲劳。

（7）胃肠道：恶心和呕吐。

（8）非特定部位：不适和疲倦，体温调节紊乱（发热和/或寒战）。

5、上市后经验：

除了临床试验中报告的不良事件之外，在扎那米韦上市后的时间里，发现以下事件。因为这些事件主动报告自大小不明的人群，不能估算发生率。由于其严重性、报告频率或者可能与扎那米韦有关，所以这些事件被选入。

（1）变态反应：变态反应或类变态反应，包括口咽部水肿。

（2）精神神经症状：谵妄，包括症状例如意识水平改变、意识错乱、行为异常、妄想症、幻觉、躁动、焦虑、噩梦。

（3）心脏：心律不齐、晕厥。

（4）神经：癫痫。

（5）呼吸：支气管痉挛、呼吸困难。

（6）皮肤：面部水肿；皮疹，包括严重的皮肤反应；荨麻疹。

本品禁用于对扎那米韦或乳糖过敏患者。

警告及重要注意事项：

1、支气管痉挛：

（1）由于研究病例数有限，对于扎那米韦治疗有严重哮喘或其他严重慢性呼吸疾病的流感病人还没有充分的评价。本品不推荐用于有呼吸道疾病或潜在呼吸道疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病）患者流感的治疗。已有一些报告显示有/无潜在呼吸道疾病的患者使用扎那米韦进行流感治疗后，出现了严重的支气管痉挛，包括死亡。一些病例为上市后报告，其因果关系很难评价。

（2）任何患者在使用扎那米韦后有呼吸功能减退和/或支气管痉挛症状，应立即停药并立即治疗和住院。一些患者无既往的肺部疾病可能也出现由于急性呼吸道感染引起的呼吸道异常，可能与不良反应类似，或者增加患者呼吸道不良反应的发生。

（3）在进口扎那米韦吸入粉雾剂国外完成I期试验中，1/13伴有轻或中度哮喘（无急性流感样疾病）的患者使用扎那米韦后出现支气管痉挛。在Ⅲ期试验中，急性流感样疾病合并潜在的哮喘或COPD的患者中，10%（24/244）的使用扎那米韦的患者和9%（22/237）的使用安慰剂患者在5天治疗周期后，出现了大于20％的FEV1的下降。如果将扎那米韦用于有潜在的呼吸道疾病的患者，应该认真评估可能的风险和利益。如果用于这样的患者，应考虑呼吸功能减退为潜在风险。因此需提醒患者注意支气管痉挛和呼吸功能减退，并应有可获得的快速起效的支气管扩张药。使用支气管扩张剂的患者如同时应用扎那米韦，建议在应用扎那米韦前使用支气管扩张剂。（见【用法用量】）。任何病人在使用扎那米韦后有呼吸功能减退和/或支气管痉挛症状，应中止给药并及时就医。

2、神经精神事件：上市后有报告（主要来自日本），接受神经氨酸酶抑制剂包括本品治疗流感的病人中有谵妄和不正常行为并导致自我伤害。由于这些事件是临床治疗中的自发报告，发生频率不能预估，但基于本品的使用数据，这些事件似乎很罕见。这些事件主要在儿童病人报告中，并经常是突然发生和快速消除。这些事件与本品的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应密切观察不正常行为的信号。如果发生神经精神症状，应评估每个病人继续治疗的风险和收益。

3、过敏反应：扎那米韦上市后出现过敏样反应，包括口咽部水肿，严重皮疹，及过敏性反应的报道。如果出现或怀疑出现过敏反应，应该立即停药，及时就医。

4、其他注意事项：

（1）尚无证据显示扎那米韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。本品的使用应限于当地已有甲型和乙型流感病毒感染记录，且有典型流感症状的病人。

（2）患者伴有高风险潜在疾病的安全性和有效性尚未被证实。在健康状况差或不稳定必须入院的患者中扎那米韦的安全性和有效性尚无资料。

（3）扎那米韦对7岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。虽然本品国外完成的临床试验中有5-7岁儿童的数据，但在5岁和6岁儿童与总体研究人群相比治疗作用的估计值较低，另外在药代动力学研究中显示该人群在使用本品吸入装置器时有吸入不充分的证据。

（4）包括美国、欧洲、日本等多个国家批准了扎那米韦用于成人和5岁及以上儿童预防甲型和乙型流感（包括暴露后预防和社区暴发预防）。考虑到接种疫苗仍然是预防和控制流感的首选方法，而我国基本不用抗病毒药物预防季节性流感，故不推荐本品用于甲型和乙型流感的预防。在特殊状况下，关于本品是否可预防性应用请参照卫生部发布的有关指南或方案实施。

（5）老年患者、患有慢性代谢性疾病（包括糖尿病）的患者、除高血压之外的心血管疾病患者或者是免疫抑制患者中扎那米韦用药经历尚有限。应用本品时应慎重考虑并密切监测患者的情况。

（6）严重细菌感染可能以流感样症状开始或者并存，或者在流感过程中作为并发症出现。本品未显示能够预防并发症。

（7）国外有报告使用扎那米韦后有患者出现晕厥和休克症状。其诱因可能为患者使用吸入装置时过度用力吸气和/或过长时间屏气，也可能由于流感引起的发热和脱水所导致的恶化。请严格按使用说明使用本品，并注意纠正可能的诱因。

（8）还没有扎那米韦影响驾驶和机械操作能力的报告。根据本品药理学，对这些活动的影响还无法预期。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：没有在妊娠女性中对扎那米韦进行充分和良好的对照研究。怀孕期间不可使用扎那米韦，尤其是在前三个月内，除非对患者的潜在益处超越胎儿可能面临的任何风险。没有扎那米韦透过人类胎盘的资料。扎那米韦能透过大鼠与兔子的胎盘。放射标记的扎那米韦（10mg/kg）经静脉注射给怀孕12天和19天的大鼠30分钟后，有少量的胎盘转移（分别为0.04%和0.02%）。胚胎胎仔发育研究表明，大鼠或兔子中重复静脉给药剂量到90mg/kg/天，或大鼠皮下给药剂量到80mg/kg/天，每天三次，每天总全身暴露量（AUCs）在后期研究中达到1050倍的临床暴露量，没有致畸证据。

（2）哺乳期妇女：大鼠中的研究表明扎那米韦排泄进入乳汁。但是应告知哺乳女性扎那米韦是否进入人类乳汁并不明确。因为许多药物都排泄进入人体乳汁，所以扎那米韦应慎用于哺乳女性。

6、儿童用药：不需调整剂量。当儿童使用扎那米韦时，应在成年人监护下使用。

7、老年用药：老年患者（≥65岁）使用扎那米韦的经验有限。但是基于扎那米韦的药代动力学特性，无需调整用药剂量。

8、药物过量：尚无扎那米韦过量用药的报道。鉴于扎那米韦吸入给药且生物利用度很低（口服给药2%，吸入粉末为10-20%），因此本品不太可能发生意外的药物过量。已经证实，经鼻给予扎那米韦剂量达到96mg/天（约相当于每日最大推荐剂量的5倍）时，无不良反应发生。此外，连续5天静脉给药1200mg/天，所达到的系统暴露量亦无不良反应发生。药物过量事件发生后，无需特殊处理。

1、药理：

扎那米韦为一种神经氨酸酶（流行性感冒病毒表面酶）抑制剂，干扰病毒微粒的释放。扎那米韦在实验室和临床流感隔离群中的抗病毒活性已被培养细胞系证明。扎那米韦抑制流感病毒所需的浓度在不同分析方法和测试病毒株中有很大的变化。扎那米韦50%和90%的有效浓度（EC50和EC90）分别是0.005到16.0mM和0.05到>100mM。扎那米韦抑制流感病毒细胞与流感病毒在人体复制的关系尚未建立。

2、耐药性：

（1）通过在递增药物浓度的环境中多次传代病毒，可以选定对扎那米韦敏感性下降的流感病毒。对这些由细胞培养的病毒进行基因分析，对扎那米韦敏感性的下降与基因突变而导致的神经氨酸酶或红血球凝聚素或两者的氨基酸改变有关。由细胞培养选定的已发生神经氨酸酶氨基酸替换的耐药性突变包括E119G/A/D和R292K。由细胞培养选定的已发生红血球凝聚素替代的突变包括K68R，G75E，E114K，N145S，S165N，S186F，N199S，和K222T。

（2）在感染了流感B病毒的免疫低下病人中，使用扎那米韦研究性喷雾溶液治疗2周后有病毒变异体出现。对这些变异进行分析发现一个红血球凝聚素的替换（T198I）导致人体细胞受体亲和力的下降，神经氨酸酶活性位点（R152K）的替换将该酶对扎那米韦的活性降低了1000倍。能表征扎那米韦在临床使用中会出现耐药性危险的信息还很缺乏。

3、交叉耐药性：

在某些扎那米韦耐药和奥司他韦耐药的由细胞培养的流感病毒突变体中已发现交叉耐药性。不过某些细胞培养的扎那米韦耐药突变体如E119G/A/D和R292K，与奥塞米韦耐药的临床隔离群一样突变发生在神经氨酸酶相同的氨基酸位置，如E119V和R292K。还没有进行临床使用会引起交叉耐药风险的评估研究。

4、局部应用的安全性：

根据国外文献，扎那米韦长期吸入给药后，鼻、气管和肺有轻微的变化，在少数长期（≥26周）大剂量暴露于扎那米韦的大鼠的肺泡中，观察到增大的、弥漫性分布的（突出的）肺泡巨噬细胞的数量增加、呼吸道组织病理学上有上皮增生和纤毛细胞减少。上述反应被认为是与给药相关的适应性变化，本品在临床上作为预防性用途时，应予以关注。