金戈 枸橼酸西地那非片

西地那非适用于治疗勃起功能障碍。

对大多数患者，推荐剂量为50毫克，在性活动前约1小时按需服用；但在性活动前0.5－4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克（最大推荐剂量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄65岁以上（增加40%）、肝脏受损（如肝硬化，增加80%）、重度肾损害（肌酐清除率[30 毫升/分，增加100%）、同时服用强效细胞色素P4503A4抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑（增加200%）、红霉素（增加182%）、saquinavir（增加210%）〕。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以25毫克为宜。

一项在无HIV感染的健康受试者中进行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高（AUC增加了11倍，见“药物相互作用”）。鉴于此，建议同时服用ritonavir的患者，每48小时内用药剂量最多不超过25毫克。

西地那非可增强硝酸酯的降压作用，故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者，禁服西地那非。

需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者已应用α受体阻滞剂治疗达到稳定状态，而且西地那非应该从最低剂量开始服用（见【药物相互作用】）。

上市前的经验：

在全球范围的临床试验中，三千七百多名患者（年龄19－87 岁）服用了西地那非。其中五百五十多名患者的治疗时间在一年以上。

在安慰剂对照临床试验中，试验组因不良事件停药率 （2.5%）较安慰剂组（2.3%）无显著差异。不良事件一般是短暂的、性质多为轻到中度。

在各种形式的临床试验中，试验组患者报告的不良事件通常相似。固定剂量试验中，某些不良事件的发生随剂量增加而增加。通常，灵活剂量试验更能反映药物的推荐剂量用法，试验中所见不良事件的性质与固定剂量试验相似。

在灵活剂量、安慰剂对照临床试验中，按推荐方法服用西地那非（按需服药），患者报告了以下不良事件：

以下不良事件虽然发生率2%，但试验组与安慰剂组发生率相同。它们是：呼吸道感染、背痛、流感症状和关节痛。

在固定剂量试验中，消化不良（17%）和视觉异常（11%）在100毫克剂量组比低剂量组常见。超过推荐剂量范围时，不良事件的表现与前相似，但报告频度增加。

以下为对照临床试验中，发生率[2%的不良事件。尚不能肯定其发生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能与用药相关的事件，但省略了轻微事件和不准确的报告。

全身反应：面部水肿、光敏反应、休克、乏力、疼痛、寒战、意外跌倒、腹痛、过敏反应、胸痛、意外损伤。

心血管系统：心绞痛、房室传导阻滞、偏头痛、晕厥、心动过速、心悸、低血压、体位性低血压、心肌缺血、脑血栓形成、心脏骤停、心力衰竭、心电图异常、心肌病。

消化系统：呕吐、舌炎、结肠炎、吞咽困难、胃炎、胃肠炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能异常、直肠出血、齿龈炎。

血液和淋巴系统：贫血和白细胞减少症。

代谢和营养：口渴、水肿、痛风、不稳定性糖尿病、高血糖、外周性水肿、高尿酸血症、低血糖反应、高钠血症。

骨骼肌肉系统：关节炎、关节病、肌肉痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎。

呼吸系统：哮喘、呼吸困难、喉炎、咽炎、鼻窦炎、支气管炎、痰多、咳嗽。

神经系统：共济失调、肌张力过高、神经痛、神经病变、感觉异常、震颤、眩晕、抑郁、失眠、嗜睡、多梦、反射迟缓、感觉迟钝。

皮肤及其附属器：荨麻疹、单纯性疱疹、瘙痒、出汗、皮肤溃疡、接触性皮炎、剥脱性皮炎。

特殊感觉：瞳孔扩大、结膜炎、畏光、耳鸣、眼痛、耳聋、耳痛、眼出血、白内障、眼干。

泌尿生殖系统：膀胱炎、夜尿、尿频、乳腺增大、尿失禁、异常射精、生殖器水肿和缺乏性高潮。

上市后的经验：

心血管系统

上市后曾报告下列与应用西地那非有时间联系的严重心血管不良事件：心肌梗死、心原性猝死、室性心律失常、脑出血、一过性脑缺血和高血压。上述患者绝大多数（虽非全部）原已存在心血管危险因素。所报告的事件许多发生于性活动过程中或刚刚结束后；个别发生在服用西地那非后不久尚未进行性活动时。还有一些报告的事件发生在服药或性活动后几小时甚至几天。对于这些事件，尚无法确定它们是否直接与西地那非相关，还是与性活动、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或其它因素有关（心血管方面的重要信息详见“警告”）。

特殊感觉：上市后有突发听力减退或丧失的个别病例报导，与使用PDE5 抑制剂（包括本品）有时间相关性。其中一些患者，可能存在引起耳科相关不良事件的基础疾病或其它因素。很多病例的随访信息有限。不能确定突发听力减退或丧失是否与使用本品直接相关，是否与患者已存在听力丧失的危险因素相关，也无法判断是否为以上两个因素的共同作用或是否存在其它原因 (见“【注意事项】/患者须知”部分)。

其它事件

上市后报告的其它与服用西地那非有时间联系、但未在上市前研究中出现的不良事件有：

神经系统：癫痫发作和焦虑。

泌尿生殖系统：勃起时间延长、异常勃起（见“警告”）和血尿。

特殊感觉：复视、短暂视觉丧失或视力下降、红眼或眼部充血、眼部烧灼感、眼部肿胀和压迫感、眼内压增高、视网膜血管病变或出血、玻璃体剥离、黄斑周围水肿及鼻衄等。

在PDE5 抑制剂包括万艾可的上市后应用中，均有与用药时间相关的非动脉性前部缺血性视神经病（NAION）的罕见报告。NAION 是一种可引起视力下降包括永久性丧失的疾病，在大多数但非所有情况下，这些患者均具有潜在的患NAION 的解剖或血管方面的基础或危险因素，包括但不限于：低杯盘比，年龄超过50 岁，糖尿病，高血压，冠状动脉疾病，高脂血症和吸烟。

不能确定这些事件与应用PDE5 抑制剂直接相关；或与患者的基础血管危险因素或解剖缺陷有关；或是二者的共同作用；抑或是其他因素所致。（见“【注意事项】/患者须知”部分）。

血液淋巴系统：血管阻塞危象与接受万艾可治疗的ED 男性的临床相关性尚不清楚。

由于已知的本品对一氧化氮/cGMP途径的作用（见“药理毒理”），西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用任何剂型硝酸酯的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。

患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物（如需要）目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服 100毫克，24小时后血浆西地那非浓度约为2ng/ml（峰值血药浓度约为440 ng/ml ）（见“药代动力学”）。以下患者服药24小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高3－8倍：年龄65岁以上、肝损害（如肝硬化）、严重肾损害（肌酐清除率30毫升/ 分钟以下）、同时服用细胞色素P4503A4的强抑制剂如红霉素等。尽管服药24小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。

已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。

一般事项：诊断勃起功能障碍的同时应明确其潜在的病因，进行全面的医学检查后确定适当的治疗方案。在给病人应用西地那非之前，须注意以下一些重要问题：

PDE5（5型磷酸二酯酶）抑制剂与α受体阻滞剂合用时需谨慎。PDE5抑制剂（包括本品）与α受体阻滞剂同为血管扩张剂，都具有降低血压的作用。当合用血管扩张剂时，可以预期对血压的作用可能累加。在部分患者中，这两类药物合用可显著降低血压，导致低血压症状（如头晕、头昏、昏厥）（见【药物相互作用】）。

还应注意以下情况：

– 患者接受西地那非治疗前，应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态。单独服用α受体阻滞剂治疗血流动力学不稳定的患者，合用PDE5抑制剂后发生低血压症状的风险增加。

– 接受α受体阻滞剂治疗已达稳定状态的患者，PDE5抑制剂应从最低剂量开始服用。

– 对于已经服用理想剂量PDE5抑制剂的患者，接受α受体阻滞剂治疗应从最低剂量开始。同时服用PDE5抑制剂，随着α受体阻滞剂剂量的逐步增加，可能进一步降低血压。

– 联合应用PDE5抑制剂与α受体阻滞剂的安全性可能受其它因素的影响，包括血管内容量不足和其它抗高血压药物。

西地那非使体循环血管扩张，可能增强其它抗高血压药物的降压作用。

在主要的临床试验中包括了同时服用多种抗高血压药物的患者。另一个独立的药物相互作用研究显示，服用5mg 或10mg 氨氯地平的高血压患者加用本品100mg 时，收缩压和舒张压平均进一步降低8mmHg 和7mmHg（见【药物相互作用】）。

良性前列腺增生（BPH）患者同时服用α 受体阻滞剂多沙唑嗪（4mg）和西地那非（25mg），卧位收缩压和舒张压平均进一步各降低7mmHg。如同时服用更大剂量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服药后1~4 小时内有个别患者出现体位性低血压症状的报告。给予α 受体阻滞剂治疗的患者同时服用西地那非可能会在一些患者中引起低血压症状。因此，西地那非剂量如超过25mg，不应在服用α 受体阻滞剂4 小时之内服用。

目前未知出血性疾病患者和活动性消化道溃疡患者服用西地那非是否安全。

以下疾病患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie 氏病），易引起阴茎异常勃起的疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。

其他勃起功能障碍的治疗方法与本品合用的安全性和有效性尚未经研究。故不推荐联合使用。

无论单独使用或与阿司匹林合用，本品对人出血时间没有影响。体外实验中，本品增强硝普钠（一种一氧化氮供体）的抗人类血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。

患者须知：医生应给患者讲解禁止西地那非与硝酸酯同时服用（无论后者是规律还是间断用药）。

医生应告知患者，西地那非有增强α受体阻滞剂和其它抗高血压药物降压作用的潜在可能。同时服用西地那非和α受体阻滞剂可能会引起一些患者的低血压症状。需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态，并且西地那非应该从最低剂量开始服用。

医生应给患者讲解在已有心血管危险因素存在时，性活动对心脏有潜在的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动，并与医生讨论这些情况。

医生应告知患者，若出现单眼或双眼突然视力丧失，应立即停止服用所有5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，包括万艾可，并向医生咨询。该情况可能是非动脉性前部缺血性视神经病（NAION）的表现，NAION 是可引起视力下降包括永久性丧失的一种疾病，在所有PDE5 抑制剂的上市后应用中均有与用药时间相关的NAION 的罕见报告。不能确定这些事件与应用PDE5抑制剂直接相关或与其他因素有关。

医生应告知曾发生过单眼NAION 的患者：不论血管扩张药物如PDE5 抑制剂是否会对他们有不良影响（见“【不良反应】/上市后经验/特殊感觉”部分），他们再次发生NAION 的风险都会增加。

医生应告知患者，如果突然发生听力减退或丧失，应停止服用PDE5 抑制剂（包括本品），并尽快就医。此类事件可伴随耳鸣和头晕，据报导与服用PDE5 抑制剂（包括本品）有时间相关性。但不能确定此类事件是否与使用PDE5 抑制剂或其它因素有直接关系(见【不良反应】/上市前经验部分及上市后经验部分)。

医生应警告患者：国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长 （超过4 小时）和异常勃起（痛性勃起超过6 小时）的报告。如持续勃起超过4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。

医生应告知患者，本品不应与其它PDE5 抑制剂合用。本品与其它PDE5 抑制剂合用的安全性和有效性尚未经研究。

西地那非对性传播疾病无保护作用。应酌情告知患者预防性传播疾病（包括人类免疫缺陷病毒，HIV）的措施。

1.药理作用：本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5 型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。

作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP 的5 型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性刺激引起局部NO 释放时，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。

体外实验显示西地那非对PDE5 具有选择性。它对PDE5 的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强（是对PDE6 作用的10 倍，对PDE1 作用的80 多倍、对PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11 作用的700 多倍）。西地那非对PDE5 的选择性大约为对PDE3 的4000 倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对PDE5 的作用约是对PDE6 作用的10 倍。PDE6 是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西地那非对PDE6 的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。

除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。西地那非对这些组织中PDE5 的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张外周动静脉（体内实验）的基础。

西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8 个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60 分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至4 小时，但反应较2 小时时弱。

西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg，导致坐位血压下降（收缩压/舒张压平均最大降幅8.3/5.3 mmHg）。服药后 1-2 小时坐位血压下降最明显，服药后8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg 或100mg 西地那非对血压的影响相似，故在此剂量范围内，这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大（见【禁忌】）。

图1 健康志愿者坐位收缩压较服药前变化的均值

西地那非对心脏参数的影响

正常男性志愿者单剂口服本品至 100mg，未发生有临床意义的心电图改变。

相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中，8 位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz 导管监测下，分4 次静脉注射了总量为40mg 的西地那非。该试验结果见表2。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100mg 西地那非的平均峰值血药浓度高2－5 倍，但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。

表2 稳定性缺血性心脏病患者静脉注射西地那非40mg 后的血流动力学资料

在一项双盲试验中，144 例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前1 小时随机给予单剂量安慰剂或100mg 西地那非。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组（N=70）和安慰剂组的限制性心绞痛平均发作时间（通过基线调整）分别为423.6 秒和403.7 秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。

西地那非对视觉的影响：单剂口服100mg 和200mg 药物后，经Farnsworth-Munsell-100 色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE6 的抑制作用一致。PDE6 参与视网膜中的光传导。研究表明，服用2 倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。

2.毒理研究

遗传毒性：西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。

生殖毒性：雌性大鼠给药36 天、雄性大鼠给药102 天，高达60mg/kg 体重/天的西地那非（该剂量所达到的AUC 值为人类男性AUC 的25 倍以上），未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非100mg 后，精子的活动力和形态未受影响。

在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达200 mg/kg 体重/天西地那非，未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按mg/m2 计算，分别相当于50kg 受试者MRHD 的20 倍和40 倍。在大鼠产前和产后的发育实验中，给药36 天，安全剂量（NOAEL）为30 mg/kg 体重/天。非妊娠大鼠在这一剂量下的AUC 约为人类AUC 的20 倍。对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。

致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非给药24 个月，用药剂量分别使其体内的非结合西地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下面积（AUCs）达到男性服用人类最大推荐剂量（MRHD）100mg 时这一指标的29 倍和42 倍时，未见致癌性。小鼠西地那非给药18－21 个月，当剂量高达10mg/kg 体重/天（最大耐受剂量（MTD）），即按mg/m2 计算约为MRHD 的0.6 倍时，未见致癌性。