立维尔 奈韦拉平胶囊

本品适用于治疗HIV-1（人类免疫缺陷病毒）感染，单用易产生耐药性，应与其他抗HIV-1药物联合用药。

本品应同时使用一种或一种以上的其它抗HIV-1药物。

1、成人：口服，一次200mg，一日一次，连续14天（这一导入期的应用可以降低皮疹的发生率）；之后改为一日两次，一次200mg。

2、儿童患者：2个月到8岁（不含8岁）的儿童患者推荐口服剂量是用药最初14天内一天一次，每次4mg/kg；之后改为一天两次，每次7mg/kg。8岁及8岁以上的儿童患者推荐剂量为最初14天内，一天一次，每次4mg/kg；之后改为一天两次，每次4mg/kg。

3、任何患者每天的总用药量不能超过400mg。

4、应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物，患者应该尽快服用下一次药物，但不要加倍服用。

5、如果患者停用奈韦拉平超过七天，应按照给药的原则重新开始，即200mg药物，每日一次连续14天，之后每次200mg，每日二次；儿童则根据年龄4或7mg/kg。

1、成年人：

（1）除皮疹或肝功能异常外，在所有临床研究中与奈韦拉平治疗有关的最常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。

（2）临床研究的经验及临床实践显示最严重的不良反应为重症肝炎/肝衰竭，Stevens-Johnson综合症，中毒性表皮坏死溶解症及过敏反应。其特征为严重的皮疹，伴全身症状，如发热、不适、易疲劳、肌痛或关节痛，以及内脏损害，如肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏症、肾功能损害。

（3）用奈韦拉平治疗的患者曾报道出现过肝炎、严重或危及生命的肝毒性及急性肝炎。在一大型临床试验中，有1121名患者接受平均超过一年奈韦拉平治疗，其发生严重肝脏事件的危险性是1.2%（安慰剂组为0.6%）。治疗的前12周是个临界期，但上述症状也会在以后出现。在用抗逆转录酶治疗前丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶指数偏高或有受乙型或丙型肝炎感染经历的患者出现肝脏事件的几率较高。

（4）奈韦拉平最普遍的临床毒性为皮疹，在Ⅱ/Ⅲ期对照研究使用联合用药方案的患者中出现与奈韦拉平有关的皮疹的患者占16%。在这些临床试验中，服用奈韦拉平的患者35%出现皮疹，而对照组中服用齐多夫定+去羟肌苷或单用齐多夫定的患难与共者有19%出现皮疹。奈韦拉平组出现严重或危及生命的皮肤反应发生率为6.6%，对照组为1.3%。

（5）皮疹通常为轻度至中度的红斑样丘疹、丘斑疹，有或没有瘙痒，分布于躯干、面部和四肢。皮疹多数在服药最初6周内出现。严重的皮疹大多出现于服药的前28天；25%严重皮疹患者需住院治疗，有一名患者需进行外科治疗。总共有7%的患者由于皮疹而放弃奈韦拉平治疗。

2、儿童患者：儿童患者除了粒细胞减少更为常见外，其他与奈韦拉平相关的常见不良反应报道与成人中观察到的一致。奈韦拉平对出生不满一个月的婴儿的安全性尚未确定。

1、对奈韦拉平过敏者禁用。

2、对由于严重皮疹，皮疹伴全身症状，过敏反应和奈韦拉平引起的肝炎而中断奈韦拉平治疗的患者不能重新服用。

3、在服用奈韦拉平期间，曾出现AST或ALT大于正常值上限5倍，重新服用奈韦拉平后迅速复发肝功能不正常的患者应禁用。

1、本品治疗后的最初8周是很关键的阶段，对患者情况需进行严密的监测，及时发现潜在的严重和威胁生命的皮肤反应或严重的肝炎/肝衰竭。另外必须严格遵守剂量要求，尤其是在14天导入期时。对于监测的频率，有专家指出至少每月一次以上，特别在增加剂量之前及增加后2周。

2、对肝脏的影响：用奈韦拉平治疗的患者中曾出现严重的、致命的肝脏毒性，包括急性及胆汁淤积性肝炎、肝坏死。严重的肝脏疾病大多发生于治疗的前12周内，但有一些患者在较迟出现。通常，在抗病毒治疗开始时就出现ALT或AST水平升高，则抗病毒治疗期间肝脏发生不良事件的危险性就更高，应用奈韦拉平治疗亦如此。应告知患者奈韦拉平主要的毒性作用是对肝脏的作用，因此在最初用药的8周内应密切观察该作用，监测ALT和AST水平。在用药间歇期间，也应监测肝功能。应告知患者若出现肝炎的前驱症状，应立即就医。

3、皮肤反应：应用奈韦拉平治疗的患者中曾出现严重的及致命的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症、表皮中毒性坏死溶解症及以皮疹、全身症状、器官功能紊乱为特点的高敏反应。如果患者出现单独的皮疹应严密观察。对于产生严重皮疹或伴随全身症状（如发烧、水肿、肌肉或关节痛、水泡、口腔损害、结膜炎或全身不适）的皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合症、表皮中毒性坏死溶解症的患者应立即永久性停药并进行检查。对伴有全身症状的高敏反应的皮疹患者，包括肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏、肾功能障碍或有其他内脏受损迹象者，必须永久性停药。应告知皮疹是本品的主要毒性作用之一。因导入期可以降低皮疹的发生率，故此阶段是必要的。若患者在导入期十四天内出现皮疹，则患者的用药剂量不再增加，直至皮疹消失。

4、在奈韦拉平治疗的前14天内同时服用强的松（40mg/天）不能降低与奈韦拉平相关的皮疹，并可增高在服用奈韦拉平最初6周内皮疹的发生率。

5、妇女服用奈韦拉平不能再采用口服避孕药及其他激素法进行避孕。

6、患者应知本品治疗未显示可减少HIV-1传染给他人的危险性。

7、本品不能治愈HIV-1感染；患者可能继续出现艾滋病并发症包括机会性感染，因此，患者仍需在医生监护下治疗。

8、患者一定要按处方每天服药，未经医生允许不能擅自调整剂量。若漏服药物，应尽快服用下一次药物，无须加倍服用。奈韦拉平主要由肝脏代谢，由肾进行代谢物的消除。因此肝、肾功能衰竭患者用药时要特别注意。

9、当奈韦拉平作为抗逆转录酶体系的一部分时，在开始用药前应对每一成分了解。

10、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：受孕大鼠和兔的生殖研究中未发现明显致畸作用。当大鼠在给药剂量所产生的系统暴露量（以AUC计）高出临床推荐剂量下人体系统暴露量的50%时，可见胎仔体重明显下降，但对母体及胎仔发育无影响。对妊娠妇女缺乏合适的、对照的治疗HIV-1感染的研究。仅在用药潜在益处大于用药可能造成的胎儿危害时，才考虑孕妇使用本品。

（2）哺乳：从一项正在进行中的药代动力学研究（ACTG250）的初步结果看，对于10位HIV-1感染的孕妇在分娩前平均5.8小时开始单次服用本品100mg或200mg，奈韦拉平能够通过胎盘并存在于乳汁中。建议HIV感染母亲不要给她们的婴儿哺乳，以免产后传染给婴儿HIV。

11、儿童用药：儿童的清除率比成人快，且随年龄的增大而清除率降低。副作用与成人类似。

12、老年用药：对55岁以上的HIV-1患者，奈韦拉平的药代动力学尚未评估。

13、药物过量：奈韦拉平过量尚无已知解毒剂。有报道过量使用奈韦拉平剂量每日800-1800mg，连续15天，患者会出现浮肿、红斑、乏力、发热、头痛、失眠、恶心、浸润性肺炎、皮疹、眩晕、呕吐及体重降低等症状。停药后所有症状均好转。

1、作用机制：奈韦拉平是人体免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接结合，并通过破坏该酶的催化位点来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚核酶的活性。奈韦拉平不与底物或三磷酸核苷产生竞争。奈韦拉平对HIV-2病毒的逆转录酶及真核DNA聚核酶（如人类DNA聚核酶α、β、γ或δ）无抑制作用。

2、体外敏感性：体外HIV-1病毒对奈韦拉平的敏感性与人体内奈韦拉平抑制HIV-1病毒复制能力的相关性尚未确立。奈韦拉平的体外抗病毒活性是通过外周血单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞来测定的。其对实验室及临床分离的HIV-1的IC50（半数抑制浓度）范围为10-100nM。细胞培养试验提示，奈韦拉平与齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、沙奎那韦和茚地那韦联合治疗对HIV-1具有协同作用。

3、耐药性：在体外试验中分离出了对奈韦拉平敏感性降低100-250倍的HIV-1株。基因分析显示，基因突变出现在HIV-1逆转录酶基因上的第181和/或106位氨基酸位点上。

4、交叉耐药性：体外已发现对非核苷类逆转录酶抑制交叉耐药快速出现的HIV菌株。关于非核苷类逆转录酶抑制奈韦拉平与核苷逆转录酶抑制剂的交叉耐药性的数据还有限。在4个患者体外测得齐多夫定耐药分离株对奈韦拉平有敏感性；在6个患者体外测得奈韦拉平耐药分离株对齐多夫定和去羟肌苷具有敏感性。由于作用酶的不同，奈韦拉平与HIV蛋白酶抑制剂出现交叉耐药性的可能性不大。