白消安

白消安片：

用于慢性粒细胞白血病的慢性期，对缺乏费城染色体Ph1病人效果不佳。也可用于治疗原发性血小板增多症，真性红细胞增多症等慢性骨髓增殖性疾病。

白消安注射液：

用于联合环磷酰胺，作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

白消安片：

成人常用量：慢性粒细胞白血病，每日总量4-6mg/m2，每日一次。如白细胞数下降至20×109/L则需酌情停药。或给维持量每日或隔日1-2mg，以维持白细胞计数在10×109/L左右。

白消安注射液：

1、本品应通过中心静脉导管给药，每次给药需输注2小时，每6小时一次连续4天，共16次。所有患者均应预防性给予苯妥因，因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。苯妥因使白消安的血浆AUC下降15%；而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆AUC升高，从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。如必须使用其他抗惊厥药，则应监测血浆白消安的暴露程度（见药物相互作用）。止吐药应在第一次开始之前给予，并按一定计划在整个用药期间持续给药。

2、按校准的理想体重给药时，本品清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本品的剂量，则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时，本品的成人剂量通常为0.8mg/kg，取理想体重或实际体重的低值，每6小时给药一次连续4天（共16次）。对肥胖或特别肥胖的患者，本品应按校准的理想体重给药。理想体重（IBW）的计算公式如下（身高cm，体重kg）：IBW（kg，男性）=50+0.91（身高cm-152）IBW（kg，女性）=45+0.91（身高cm-152）。校准的理想体重（AIBW）公式为：AIBW=IBW+0.25（实际体重-IBW）。

3、在骨髓移植前3天，本品第16次给药之后6小时，给予环磷酰胺，剂量为60mg/kg，每次静注1小时，每天一次共2天。

白消安片：

1、可产生骨髓抑制。常见为粒细胞减少，血小板减少。严重者需及时停药。

2、长期服用或用药过大可致肺纤维化。可有皮肤色素沉着，高尿酸血症及性功能减退，男性乳房女性化，睾丸萎缩，女性月经不调等。白内障，多型红斑皮疹，结节性多动脉炎为罕见不良反应。曾有个别报道使用高剂量后出现癫痫发作；心内膜纤维化，并由此出现相应症状；以及少见的肝静脉闭锁。

白消安注射液：

1、二甲乙酰胺（DMA），本品配方中的溶剂，曾在1962年，被作为潜在的癌症化疗药物研究。在I期试验中，最大耐受剂量（MTD）为14.8g/m2/d，连用四天。按mg/m2计算，推荐剂量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性（表现为转氨酶SGOT升高）以及神经系统毒性（表现为幻觉）。幻觉多在DMA给药计划完成一天后发生，并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为0.8mg/kg，每6小时一次共16次，而DMA发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性，已很难确定DMA和/或其它合并用药在其中相对的作用程度。用推荐剂量方案的本品治疗，将在100%的患者中产生深度骨髓抑制，包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。不良反应的主要信息来源为本品的临床试验（n=61），以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。本品的临床试验：在本品的同种异体干细胞移植临床试验中，所有患者均给予本品，每次0.8mg/kg，静脉滴注2小时，每6小时一次，四天内共给16次，联合给予环磷酰胺60mg/kg2天。接受这一剂量的可评价患者中，93%在第9次给药时AUC维持在1500Mmin以下，通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。

2、以下部分描述了本品临床试验中有临床意义的不良事件，不论是否由该药物引起。

（1）血液系统：在推荐剂量方案下，本品使100%的患者发生深度骨髓抑制。研究中对大多数患者进行了重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防性给药；造血祖细胞输注后，中性粒细胞数恢复至≥500个/mm3的中位时间为13天，每个患者的血小板输注中位次数为6，红细胞输注中位次数为4。报告有1例（2%）凝血酶原时间延长。

（2）胃肠道：胃肠道毒性很常见，通常被认为与药物有关。仅少数被归入严重毒性。同种异体移植临床试验至移植后28天时，92%的患者发生轻或中度恶心，95％患者出现轻或中度呕吐，7%发生严重恶心。同种异体移植临床试验中，本品给药期间（移植前7天至移植前4天）的呕吐发生率为43%。26%患者发生3-4级口腔炎，2%患者发生3级食管炎。同种异体试验中3-4级腹泻的发生率为5%，轻中度腹泻的发生率为75%。轻中度便秘发生于38%的患者，8%患者出现肠梗阻且其中2%为重度。44%患者报告了轻中度消化不良。2%患者出现呕血。2%患者发生胰腺炎。24%患者有轻中度直肠不适。重度厌食见于21%患者而轻中度见于64%患者。

（3）肝脏：同种异体干细胞移植试验中，高胆红素血症发生于49%的患者。移植28天内有30%患者出现3/4级高胆红素血症，其中的5%为威胁生命的。6名患者的高胆红素血症与移植物抗宿主病有关，5名则与肝静脉闭塞症有关。SGPT升高的3/4级升高见于7%患者。15%患者有轻中度碱性磷酸酶升高。12%患者发生轻中度黄疸，6%患者出现肝脏肿大。

（4）肝静脉闭塞症：已知肝静脉闭塞症（HVOD）是移植前预处理的一种潜在并发症。参加同种异体研究的61名患者有5名（8%）发生HVOD，其中2名为致死性。

（5）移植物抗宿主病：同种异体研究中，移植物抗宿主病（GVHD）发生于18%的患者（11/16）；3%为重度，15%为轻中度。有3例（5%）因GVHD而死亡。

（6）水肿：79%患者出现某种形式的水肿，高血容量或体重增加；所有事件均报告为轻中度。

（7）感染/发热：51%的患者经历过1次或多次感染。1名患者患致死性肺炎，而3%患者的肺炎是威胁生命的。80％患者出现发热，78%为轻中度，3%为重度。46%患者曾有寒战。

（8）心血管系统：44%患者报告了轻中度心动过速。7名患者（11%）首次报告于本品给药期间。其他的心律失常均为轻中度，包括心律不齐（5％）、房颤（2%）、室性早搏（2％）和III度传导阻滞（2％）。轻或中度血栓形成见于33%患者，所有病例均与中央静脉导管有关。36%患者报告了高血压，其中3/4级为7%。11%患者报告了低血压，3%患者为3/4级。25%患者报告有轻度的血管扩张（潮红或热性红斑）。其它心血管事件还包括心肌肥大（5％）、轻度的心电图异常（2％）、3/4级左心衰竭（1名患者，2％），中度的心包积液（2％）。这些事件大多是在用环磷酰胺后报告的。

（9）肺：25%患者发生轻度或中度呼吸困难，2%发生重度呼吸困难。1名患者（2%）出现重度过度通气；另2名患者（3%）则为轻中度。分别有44%和28%的患者报告了轻度鼻炎和轻中度咳嗽。25%患者报告了轻度鼻出血。同种异体研究中，3名患者（5%）被证实发生肺泡出血，这3人均需机械通气支持，最终均死亡；另1名患者，经电子胸腔镜楔形活检发现非特异性肺间质纤维化，并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均为轻或中度，包括咽炎（18%）、呃逆（18%）哮喘（8％）、肺不张（2％）、胸腔积液（3％）、低氧血症（2％）、咯血（3%）和鼻窦炎（3%）。

（10）神经系统：报告最多的中枢神经系统不良事件为：失眠（84%），焦虑（75%），眩晕（30%）和抑郁（23%）；除1名患者（1%）发生重度失眠之外，上述不良反应均为轻或中度。1名患者（1%）在HVOD继发的多器官功能衰竭终末期，出现威胁生命的大脑出血和昏迷。其他重度不良事件包括：谵妄（2%），骚动不安（2%）和脑病（2%）。精神错乱的总发生率为11%，5%患者报告发生幻觉。同种异体研究中出现谵妄和幻觉的患者，其精神错乱发生在本品给药完成时。在本品同种异体临床研究中，困倦总发生率为7%，嗜睡发生率为2%。自身移植研究中，尽管给予了苯妥因预防，仍有1名患者在环磷酰胺给药时出现癫痫发作。

（11）肾：21%患者血清肌酐轻中度升高。3%患者BUN升高，而3/4级升高的患者达2%。7%患者有排尿困难，15%有少尿，8%出现血尿。在同种异体临床试验中，有4例（7%）3/4级的出血性膀胱炎。

（12）皮肤：报告有皮疹（57%）和瘙痒（28%），两类事件绝大部分为轻度。15%的患者轻度脱发，2%为中度脱发。10%患者报告了轻度疱疹，8%有轻中度斑丘疹。10%患者出现大疱，5%出现剥脱性皮炎。红斑结节见于2%患者，痤疮见于7%患者，8%患者发生皮肤褪色。

（13）代谢：67%患者出现高血糖，3/4级高血糖见于15%患者。77%患者有轻中度低镁血症；轻中度低钾血症有62%，而重度低钾有2%；轻中度低钙为46%，重度低钙有3%，轻中度低磷有17%，低钠血症有2%。

（14）其他：报告的其它不良事件包括：头痛（轻中度46%，重度5%）、腹痛（轻中度69%，重度3%）、虚弱（轻中度49%，重度2%）、非特异性疼痛（轻中度43%，重度2%）、过敏反应（轻中度24%，重度2%）、注射部位炎症（轻中度25%）、注射部位疼痛（轻中度15%）、胸痛（轻中度26%）、背痛（轻中度23%）、肌肉痛（轻中度16%）、关节痛（轻中度13%）以及听力障碍（3%）。

（15）死亡：同种异体移植研究中，至移植后28天内发生2例死亡；另有6例死亡在移植后29天至移植后100天期间发生。

3、口服白消安文献综述。通过查阅文献，找出四项相关随机对照研究，评价了同种异体骨髓移植治疗慢性髓性白血病时，含高剂量口服白消安的预处理方案（见“临床研究”）。下表4总结了这些试验中报道的安全性结果，试验人群患各种血液系统恶性疾病（急性髓性白血病（AML）、慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL））。

1、本品有可能增加胎儿死亡及先天畸形的危险，因此在妊娠初期三个月内不能用此药。

2、既往对此药过敏的病人。

白消安片：

1、慢粒白血病病人治疗时有大量的细胞破坏，血及尿中尿酸水平可明显升高，严重时可产生尿酸肾病。

2、对有骨髓抑制、感染、有细胞毒药物或放疗史的病人也应慎用。

3、治疗前及治疗中应严密观察血象及肝肾功能的变化，及时调整剂量，特别注意检查血尿素氮、内生肌酐清除率、胆红素、丙氨酸转移酶ALT（SGPT）及血清尿酸。

4、服药应根据患者对药物的反应、骨髓抑制程度、个体差异而调整剂量。

5、嘱病人多摄入液体并碱化尿液或服用别嘌呤醇以防止高尿酸血症及尿酸性肾病的产生。

6、发现粒细胞或血小板迅速大幅度下降时应立即停药或减量以防止出现严重骨髓抑制。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：本药孕妇、哺乳妇女不宜服用。

8、药物过量：没有药物可以对抗使用本药过量。

白消安注射液：

1、一般注意事项：血液系统，使用推荐量本品时，深度骨髓抑制非常普遍。可表现为粒细胞缺乏，血小板减少，贫血或者这些情况的任意组合形式。应密切观察患者，是否存在局部或系统性感染以及出血症状，应经常检测患者的血液系统状态。告知患者：应向患者解释，发生继发性肿瘤的风险可能升高。实验室检查：接受本品的患者需每天检测全血细胞计数。包括细胞分类计数和血小板计数。监测需持续到确认移植成功为止。为监测肝脏毒性（该毒性可能预示肝静脉闭塞证的发生）。应每天查血清转氨酶，碱性磷酸酶和胆红素，一直持续到移植后28天。肾功能不全，未研究过本品在肾功能紊乱患者中的应用。肝功能不全，尚无本品在肝功能不全患者中的用药经验。其他：白消安可在许多器官中导致细胞生长异常。有报道，在淋巴结、胰腺、甲状腺、肾上腺、肝、肺、和骨髓中，发现以巨大、深染的核为特征的细胞学异常。这一细胞异常可以非常严重，以致于在解释肺，膀胱、乳房和宫颈脱离细胞学检查结果时，会发生困难。

2、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：给予妊娠妇女白消安治疗，可能损害胎儿。若在妊娠期间用药，白消安可在家鼠、大鼠和兔子的后代中造成畸胎。畸形和异常包括体形、体重增长和肌肉骨骼系统的显著变化。在妊娠大鼠中，白消安可造成雌性和雄性后代的不育，因白消安使后代的睾丸和卵巢中生殖细胞缺失。溶剂DMA，给予妊娠妇女时也可损害胎儿。大鼠中，在胎儿器官形成阶段给予DMA400mg/kg/d（按mg/m2计算，大约为本品每日剂量中所含DMA的40%），引起显著的发育异常，最突出的异常包括：全身性水肿，腭裂，脊柱发育异常，肋骨发育异常和心脏大血管的严重异常。关于白消安或DMA在妊娠妇女中的应用，尚无充分的严格对照研究资料，若在妊娠期间使用本品或患者在使用本品期间怀孕，应告知患者该药对胚胎的可能危害。应告诫可能怀孕的妇女，在使用该药期间避孕。

（2）哺乳期妇女：尚不清楚该药在人乳汁中是否有分泌。因为许多药物可自人类乳汁中分泌，而且人类和动物研究显示白消安具有潜在致癌原性，因此应权衡该药对哺乳期妇女的重要性，以决定是终止哺乳抑或终止用药。

3、儿童用药：尚不明确本品对儿童的安全性和有效性。有依据显示白消安在儿童中清除率高于成人。因此，有必要针对儿童，开发不同的口服白消安剂量方案。本品在儿童中的药代动力学研究正在进行中。目前尚未确定本品对儿童的推荐剂量。

4、老年用药：本品临床试验的61名治疗患者中，5名年龄在55岁以上（57-64岁）。此5人均达到骨髓清除并植入成功。

5、药物过量：除造血祖细胞移植外，尚无任何已知的白消安解毒剂。若无造血祖细胞支持，推荐剂量的本品会造成白消安过量。主要的毒性为深度骨髓造血细胞减少/再生障碍和全血细胞减少，同时还可能影响中枢神经系统、肝、肺和胃肠道。应密切监察血液系统状态，一旦有医疗指征时，即应开始积极支持治疗。曾报道一名体重18kg的4岁儿童，在一次性服用140mg的Myleran片剂后存活下来；另有一名2岁儿童，在计划骨髓移植前无意中服用了超过正常量的白消安（2.1mg/kg；总剂量23.3mg/kg），但未发生不良后果；然而一次2.4g的急性剂量对另一名10岁男孩却是致死性的。有报道白消安可以通过透析去除，因此一旦过量可以考虑透析；而且，白消安通过与谷胱甘肽结合而代谢，过量时也可考虑给予谷胱甘肽。

属双甲基碳酸酯类的双功能烷化剂，为细胞周期非特异性药物，进入人体内磺酸酯基团的环状结构打开，通过与细胞的DNA内鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能。本品的细胞毒作用几乎完全表现在对造血功能的抑制，主要表现在对粒细胞生成的明显抑制作用。其次是血小板和红细胞的抑制，对淋巴细胞的抑制很弱。