磷酸奥司他韦颗粒

1.用于2周龄及以上年龄患者的甲型和乙型流感治疗(磷酸奧司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。患者应在首次出现症状48小时以内使用。2.用于1岁及以上年龄人员的甲型和乙型流感的预防。

本品用适量温开水配成悬浮液后口服。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药

可提高药物的耐受性。

1.临床试验

安全性特征总结

奥司他韦的整体安全性特征基于2646例成人/青少年和859例儿童流感患者的数据，和临床试验中接受奥司他韦预防流感的1943例成人/青少年和148例儿童患者的数据。在成人/青少年的治疗研究中，最常见的药物不良反应为恶心、呕吐和头痛，大多数药物不良反应是在治疗第一天或第二天时的单独个例，并且在1~2天内自行缓解。在成人/青少年的预防研究中，最常见的药物不良反应为恶心、呕吐、头痛和疼痛。儿童患者最常见的药物不良反应为呕吐。大部分患者没有因为上述药物不良反应事件而停药。

临床试验中药物不良反应总结列表临床试验中药物不良反应根据 MedDRA 系统器官分类列出。每种药物不良反应(表5)相应频率根据以下惯例分类:十分常见(≥1/10):常见(≥1/100~<1/10);偶见(21/1,000~<1/100);罕见(≥1/10,000~<1/1.000)和十分罕见(<1/10.000)

成人和青少年的流感治疗与预防在成人/青少年的治疗与预防研究中，推荐剂量下(治疗:75mg每日2次，连续服用5天;预防:75 mg 每日1次，最多6周)最常见的(~1%)的药物不良反应，且与安慰剂相比，奥司他韦的发生率至少高 1%的药物不良反

应，请参见表5。流感治疗研究中的人群包括其它健康成人/青少年和“有风险的“患者(患者出现流感相关并发症的风险较高，例如老年患者和患有慢性心脏病/或呼吸系统疾病的患者)。一般情况下，“有风险的“患者中的安全性特征与其他健康成人/青少年中的特征相似。

对本品的任何成分过敏者禁用

1.精神神经性不良事件，流感可能会引起许多神经和行为症状，包括幻觉、谵妄和行为异常，有些病例中，还会引发致命性结果。这些事件可能出现在脑炎或脑病背景下，但也可能出现在无明显严重疾病的情况下。使用本品的流感患者，特别是儿童和青少年中，曾有惊厥和妄等类似神经精神病学事件的报道，有些病例还导致致命性结果(主要来源于日本)。由于这些事件是在临床用药中自发报告的，因此，未进行发生频率的评估，但根据本品用药数据，这些事件并非常见事件。通常为突发事件，并迅速消退。尚不清楚本品是否为导致这些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有该类事件的报道。3项独立的大规模流行病学研究证实，与未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者发生神经精神病学事件的风险不会增加(见【不良反应】上市后经验)。应对患者的异常行为征兆进行密切观察，特别是对儿童和青少年。如果出现精神神经性症状，应对每位患者进行继续治疗的风险获益评价。

2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效3.奥司他韦对2周龄以下婴儿治疗流感的安全性和有效性尚未确定。

4.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。5.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。

6.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。

7.肾功能不全患者的剂量调整请参阅特殊人群用药指导(见【临床药理】和【用量用法】)。

8.无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。

9.没有关于药物是否会对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响的临床研究。药理学信息和迄今为止的不良

反应报告没有显示药物有这方面的作用。10.重度皮肤反应/过敏反应，本品上市后经验报告了过敏反应和严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson 综合症和多形性红斑。如果出现过敏样反应或怀疑出现过敏样反应，则应停用奥司他韦，并进行适当治疗。

11.特殊人群用药:有生育力的男女患者生育力已在大鼠中进行生育研究，在任何剂量的奥司他韦研究中，均无证据表明可对雄性或雌性生育力产生影响。12.未使用和过期药品的处置:应减少药物排放对环境造成的影响。药品不应通过废水排放或当作家庭垃圾处理。13.遗传性果糖不耐受患者的果糖不耐受:对于遗传性果糖不耐受患者果糖是有害的。口服剂量75mg干混悬剂含有2g山梨醇，已经超过患有遗传性果糖不耐受患者的山梨醇最大日剂量，可能会引起消化不良和腹泻。

作用机制

磷酸奥司他韦是一种乙酯前药，需要酯水解才能转化成其活性形式，即奥司他韦羧酸。奥司他韦羧酸是流感病毒神经氨酸酶(影响病毒颗粒的释放)的抑制剂。在以荧光标记的MUNANA(常规底物)为底物的神经氨酸酶活性试验中，奥司他韦对甲型H1N1、H3N2和乙型流感临床分离株的中位IC:值分别为2.5nM(0.93-4.16nM，N=74)、0.96nM(0.13-7.95nM，N=774)和60nM(20-285 nM，N=256)。抗病毒活性

在细胞培养试验中测定了奥司他韦羧酸对流感病毒实验室株和临床分离株的抗病毒活性。在细胞培养中抑制流感病毒所需的奥司他韦羧酸的浓度，会因所用试验方法和所测试病毒不同而出现很大差异，50%和90%有效浓度(ECs和EC0)分别在0.0008uM->35uM之间和0.004uM->100uM之间。细胞培养中的抗病毒活性、神经氨酸酶试验中的抑制活性及人体中对流感病毒复制的抑制作用之间的关系尚未确定

耐药性细胞培养试验:通过在细胞培养连续传代病毒期间逐渐增加奥司他韦羧酸浓度，已筛选出对奥司他韦羧酸敏感性降低的甲型流感病毒分离株。流感病毒对奥司他韦羧酸敏感性降低，可能是由病毒的神经氨酸酶和/或血凝素蛋白中

的氨基酸发生置换突变所致。临床试验:已在奥司他韦治疗期间以及社区监测研究期间的采样中获得了敏感性降低的分离株，与对奥司他韦羧酸敏感性降低相关的病毒神经氨酸酶的改变总结于表7，尚不清楚这种敏感性降低的临床影响。在细胞培养中筛选出的与奥司他韦敏感性降低相关的血凝素(HA)置换突变包括:H3N2病毒中的A11T、K173E和R453M，乙型流感病毒(山形系)中的H990。在某些情况下，会选出与已知的神经氨酸酶耐药置换结合的HA置换突变，HA置换可能有助于对奥司他韦的敏感性降低。但是，HA置换对奥司他韦在人体中的抗病毒活性的影响尚不

清楚，且可能是毒株依赖性的。对奥司他韦耐药的甲型流感病毒的选择在儿童中的发生率更高。在儿科治疗研究中，检测到的奥司他韦治疗相关的甲型流感病毒H1N1和甲型流感病毒H3N2的耐药发生率分别为27%~37%和3%~18%(治疗后临床分离株分别为3/11-7/19和1/34-9/50)。病毒对奥司他韦的耐药性选择率以及这些耐药病毒的流行存在季节性和地域性差异。在未接受奥司他韦治疗的个体中，观察到表达神经氨酸酶耐药相关的置换突变的季节性流行性流感毒株。在2008年美国流行的H1N1流感病毒分离株中，99%以上发现了奥司他韦耐药相关的H275Y置换突变。2009年的H1N1流感病毒(“猪瘟”)几乎都对奥司他韦敏感，但流行的耐药变种的频率可随季节变化而变化。当决定是否使用本品时，处方医生应考虑CDC提供的抗流感病毒药物的敏感模式和治疗效果信息。