法布赞 注射用阿加糖酶β

本品适用于被确诊为法布雷病( Fabry disease,α-半乳糖苷酶A缺乏)患者的长期酶替代疗法。

本品适用于成人、8岁及以上的儿童和青少年。

应在对法布雷病患者或对其他遗传代谢疾病患者有管理经验的医生监督下使用本品治疗。

剂量

本品的推荐剂量为1mg/kg,每2周一次静脉输注给药。

初始输注速率不应超过0.25mg/min(15mg/hr)，以最大限度地减少发生输液相关反应的可能性。在确定患者能够耐受后，可在后续输注中逐渐提高输注速率。

临床研究中也探索了较低剂量方案。在这些研究中，有一项在成年男性患者中进行，在以每2周1次1.0mg/kg的初始剂量给药6个月后，每2周1次0.3mg/kg的维持剂量在部分患者中可维持某些类型细胞中的球形三酰神经酰胺( globotriaosylceramide,dL-3)清除状态；然而尚未确定这些发现的长期临床意义(见[临床试验])。

再用药：注射用阿加糖酶β皮肤测试阳性或抗注射用阿加糖酶β免疫球蛋白E(lgE)检测阳性的患者可能成功的再次使用注射用阿加糖酶β治疗。初始再用药应在较低输注速率下以低剂量给药，例如在初始标准推荐速率的1/25(0.01 mg/min)下给予治疗剂量的1/2(0.5mg/kg)。一旦患者耐受输液，则可增加剂量至获批剂量1mg/kg,并且可在能耐受的情况下，缓慢增加输注速率(毎30分钟翻倍直至达到最大速率0.25mg/min ）。

特殊人群

肾功能损害

肾功能损害患者无需调整剂量。

肝功能损害

尚未对肝功能损害患者进行研究。

配制和其它处理的特殊注意事项

须用注射用水复溶冻干粉剂，0.9％氯化钠静脉注射液稀释，然后经静脉输注给药。操作须采用无菌技术。

根据患者的体重确定需要复溶的瓶数，并从冰箱中取出所需数量本品，使其恢复至室温(约30分钟)。每瓶本品仅供一次性使用。

复溶

35mg规格：用72m注射用水复溶每瓶本品(35mg)。避免将注射用水强力冲击在粉剂上，避免起泡。沿着小瓶内侧面缓慢逐滴添加注射用水，不得直接添加在冻干块状物上。轻轻转动并倾斜小瓶。不得倒置、旋转或者振摇小瓶

5mg规格：用11mL注射用水复溶每瓶本品(5mg)。避免将注射用水强力冲击在粉剂上，避免起泡。沿着小瓶内侧面缓慢逐滴添加注射用水，不得直接添加在冻干块状物上。轻轻转动并倾斜小瓶。不得倒置、旋转或者振摇小瓶

每毫升复溶溶液含5mg阿加糖酶β呈澄清无色溶液。复溶溶液的pH值约为7.0。进步稀释前，目检每支小瓶的复溶溶液是否有颗粒物及变色。如果观察到异物或发现溶液变色，则不可使用。

复溶后，建议立即稀释小瓶，以最大程度地减少因时间的推移而形成的蛋白质颗粒物。

应按照当地要求处置未使用的药品或废料。

稀释

35mg规格

在输注袋中加入患者所需剂量的注射用阿加糖酶β复溶溶液之前，建议先从输注袋中去掉等量的09％氯化钠静脉注射溶液。

去除输注袋中的空气以最大限度地减少气)液相界面。

从每个小瓶中缓慢抽取70mL(相当于35mg)复溶溶液，直到总体积达到患者所需剂量为止。不要使用过滤针头并避免产生泡沫。

之后将复溶溶液直接缓慢注入0.9％氯化钠静脉注射溶液(不要注入到任何剩余的气相空间),获得最终浓度0.05mg/mL-0.7mg/mL。根据个体剂量确定用于输注的0.9％氯化钠溶液的总体积(50-500ml)。当剂量低于35mg时，最少使用50ml;当剂量为35至70mg时，最少使用100mL;当剂量为70至100mg时，最少使用250ml;当剂量大于100mg 时，仅使用5mL。缓慢倒置或轻轻揉捏输注袋，混合稀释的溶液。不得振摇或过度搅动输注袋。

5mg规格：

在输注袋中加入患者所需剂量的注射用阿加糖酶β复溶溶液之前，建议先从输注袋中去掉等量的0.9％氯化钠静脉注射溶液。

去除输注袋中的空气以最大限度地减少气/液相界面。

从每个小瓶中缓慢取出10mL(相当于5mg)复溶溶液，直到总体积达到患者所需剂量为止。不要使用过滤针头并避免产生泡沫。

之后将复溶溶液直接缓慢注入0.9％氯化钠静脉注射溶液(不要注入到任何剩余的气相空间),获得最终浓度0.05mg/mL~0.7mg/mL。根据个体剂量确定用于输注的0.9％氯化钠溶液的总体积(50-500mL)。当剂量低于35mg时，最少使用50mL;当剂量为35至70mg时，最少使用100ml;当剂量为70至100mg时，最少使用250mL;当剂量大于100mg时，仅使用500mL。缓慢倒置或轻轻揉捏输注袋，混合稀释的溶液。不得振摇或过度搅动输注袋。

给药

建议使用内置有低蛋白结合过滤器(0.2μm)的输液管过滤已稀释的溶液后输注，以去除任何蛋白颗粒，而不会使阿加糖酶β活性有任何丢失。初始输注速率不应超过0.25 mg/min(15mg小时),以最大限度地减少发生输液相关反应的可能性。在确定患者能够耐受后，可在后续输注中逐渐提高输注速率。

安全性特征总结

由于阿加糖酶β( r-haGAL)是一种重组蛋白，因此预计在残余酶活性较低或无活性的患者中会出现lgG抗体。对 r-haGAL产生抗体的患者更有可能出现输液相关反应。已报道在少数患者中出现了速发型(型)超敏反应(见[注意事项])。

非常常见的不良反应包括寒战、发热、寒冷感、恶心、呕吐、头痛和感觉异常。67％的患者发生至少一次输液相关反应。已有上市后类速发过敏反应的报告。

不良反应列表

下表中按系统器官分类和发生频率(非常常见≥1/10;常见≥1/100且<1/10和不常见≥1/1000且<1/100)列出了临床试验中共168例患者(154例男性和14例女性)报告的不良反应，这些患者接受每2周1次1mg/kg注射用阿加糖酶β治疗，最少接受过1次输注最多接受过5年输注。考虑到接受治疗的患者人数较少，因此在单个患者中发生的不良反应定义为不常见。下表中亦纳入了仅在上市后期间报告的不良反应，其发生频率类别为“不详”(无法根据已有数据进行估计)。大多数不良反应的严重程度为轻度至中度。

注射用阿加糖酶β治疗的不良反应发生率

选定的不良反应描述

输液相关反应

液相关反应(定义为在输液当天出现的药品相关不良事件)包括最为常见的发热和寒战。其他症状包括轻度或中度呼吸困难、缺氧(氧饱和度降低)、喉咙紧缩感、胸部不适、面红、瘙痒、荨麻疹、面部水肿、血管神经性水肿、鼻炎、支气管痉挛、呼吸急促、哮鸣、高血压、低血压、心动过速、心悸、腹痛、恶心、呕吐、输液相关疼痛包括四肢疼痛、肌痛和头痛。

通过减缓输注速率以及给予非甾体抗炎药、抗组胺药和/或皮质类固醇对输液相关反应进行管理。67％的患者发生至少一次输液相关反应。输液相关反应的发生频率随时间推移而降低。这些反应大多数可归因于gG抗体形成和或补体激活。在一定数量患者中观察到lgE抗体的产生(见[注意事项])。

儿童患者的不良反应

在8至16岁法布雷病儿科患者中观察到的注射用阿加糖酶β的安全性特征与在成人中观察到的一致(见[儿童用药]和[临床试验])。尚未评估注射用阿加糖酶β在8岁以下患者中的安全性

上市后经验

在注射用阿加糖酶β获批后使用过程中报告了下列不良反应。由于自发报告这些不良反应的人群规模尚未确定，因此难以可靠地估计这些不良反应的发生率以及与药物暴露之间的因果关系

●心血管：心跳呼吸骤停、心力衰竭、心肌梗死、心悸

●感染：败血症和肺炎

●输液相关反应：速发过敏反应(见[注意事项]:超敏反应)、局部血管性水肿(包括耳肿胀、眼睛肿胀、吞咽困难、唇肿、水肿、咽部水肿、面部肿胀和舌肿胀)和支气管痉挛。

●全身：多汗、乏力、输液部位反应

●淋巴：淋巴结病

●肌肉骨骼：关节痛

●鼻咽：鼻溢

●神经学：脑血管意外、感觉减退、口腔感觉减退

●眼科：流泪增多

●肺：呼吸衰竭、缺氧

●肾：肾衰竭

●皮肤：红斑

●血管：白细胞破碎性血管炎

对本品活性成份或其中任何辅料有危及生命的超敏反应(速发过敏反应)。

免疫原性

由于阿加糖酶β( r-hagal)是一种重组蛋白，因此预计在残留酶活性较低或无活性的患者中会出现lgG抗体。大部分患者一般在注射用阿加糖酶β首次输注后3个月内产生r-haGAL的gG抗体。随着时间的推移，临床试验中大多数血清反应阳性患者会呈现抗体滴度下降趋势(基于最后一次抗体滴度测量结果较测量峰值降低≥4倍)(40％患者)、 或产生耐受(连续2次放射免疫沉淀分析均未检测到抗体)(14％患者)或达到平台期(35％患者)。

输液相关反应

对r- haGAL产生抗体的患者更有可能出现输液相关反应，输液相关反应定义为在输注当天发生的任何相关不良事件。再次给予阿加糖酶β时，应谨慎治疗这些患者(见[不良反应])。应定期监测抗体状态。

在临床试验中，67％的患者出现至少次输液相关反应(见[不良反应])。输液相关反应的发生频率随时间推移而降低。在临床试验中，接受阿加糖酶β治疗出现轻度或中度输液相关反应的患者在减慢输注速率之后(约0.15mg/min;10mg/hr)和/或接受抗组胺剂、对乙酰氨基酚、布洛芬和/或皮质类固醇预处理之后可继续接受治疗。

超敏反应

与其他注射用蛋白类药物一样，也可能引起过敏性超敏反应。

少数患者出现了速发(型)超敏反应。如果出现了严重过敏或过敏性反应，应考虑立即停止注射用阿加糖酶β给药井启动合适的治疗。紧急治疗的现行医疗标准仍有待观察。一项临床试验中的全部6例g抗体呈阳性或注射用阿加糖酶β皮试阳性的患者在经谨慎再用药后重新接受了注射用阿加糖酶β。在该试验中，以低剂量和较慢输注速率进行了初步再给药(1/2治疗剂量与1/25初始标准推荐输注速率)。一旦患者能够耐受输注，则可增加剂量以达到1mg/kg的治疗剂量并可缓慢加快输注速率，只要患者能够耐受。

晚期肾病患者

在晚期肾病患者中，注射用阿加糖酶β治疗对肾脏的作用可能有限。

心脏功能受损

晚期法布雷病患者的心脏功能可能受损，这可能导致患者因输液相关反应而产生重度并发症的风险增加(见[注意事项]:输液相关反应、超敏反应)。如果心脏功能受损患者决定接受注射用阿加糖酶β输注，应对其进行密切监测。

对驾驶和操作机器能力的影响

鉴于可能发生头晕、嗜睡、眩晕和晕厥，使用注射用阿加糖酶β当天可能会对驾驶或操作机器的能力有轻微影响(见[不良反应])。

法布雷病是一种X染色体相关的鞘糖脂代谢紊乱遗传病，其特征为α-半乳糖苷酶缺乏，导致鞘糖脂主要为神经酰胺三己糖苷GL-3在身体组织中的持续蓄积，GL-3在肾内皮细胞中的蓄积可能与肾衰竭相关。法布雷病的临床表现包括肾衰竭、心肌病变及脑血管病。注射用阿加糖酶可为法布雷病患者提供外源性α-半乳糖苷酶。非临床和临床研究评估在有限的细胞系中注射用阿加糖酶β可以催化鞘糖脂包括GL-3水解。