克唑替尼胶囊说明书

克唑替尼胶囊的说明书

【药品名称】：: 克唑替尼胶囊

【英文名称】：: Crizotinib Capsules

【批准文号】：: H20171012

【处方类型】：: 处方药Rx

【医保类型】：: 医保

【药品类型】：: 化学药品

【适应症】：: 本品适用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晩期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

【用法用量】：

1、患者选择：本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果。

2、推荐剂量：克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害（肌酐清除率[CLcr]<30ml/分钟）患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日一次。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

3、剂量调整：如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE，第4.0版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量：

（1）第一次减少剂量：口服，200mg，每日两次。

（2）第二次减少剂量：口服，250mg，每日一次。

（3）如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

【副作用】：

1、胃肠道异常：呕吐、恶心、腹泻、便秘、消化不良。

2、感染和侵染：上呼吸道感染。

3、呼吸道、胸部和纵隔异常：肺栓塞。

4、全身性疾病及给药部位各种反应：水肿。

【禁忌】：

1、禁用于对克唑替尼或本品中任一成分过敏的患者。

2、禁用于严重肝损害患者。

【成分】：: 本品主要成份为克唑替尼。

【性状】：: 本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

【注意事项】：

1、肝毒性：在三项主要临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的1225例患者中有2例（0.2%）发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7例患者（0.6%）出现了ALT升高大于正常值上限3倍同时总胆红素升高大于正常值上限2倍而碱性磷酸酶正常。此外，109例患者（9.2%）的ALT升高大于正常值上限五倍。8例患者（0.7%）因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状，且一般在中断给药后可以恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2个月内。

2、间质性肺病（非感染性肺炎）：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病（LLD）/非感染性肺炎。在临床试验中（n=1225），31例（2.5%）接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD,11例（0.9%）患者出现了3级或4级ILD、6例（0.5%）患者出现了致命事件。这些事件通常发生在开始治疗后的最初2个月内。

3、QT间期延长：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc间期延长。在临床试验中（n=1225），34例（2.7%）患者现QTc间期延长（所有级别），17例（1.4%）患者在至少2个单独的ECG出现QTc大于500ms先天性长QTc综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用已知可致QTc间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图与电解质。

4、心动过级：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能会出现有症状的心动过缓。在不同的临床试验里接受克唑替尼治疗的1174例患者中，出现心动过缓且心率＜50次/分的比例为11%。在研究A8081007中，2.9%接受XALKOR胶囊治疗的患者出现了3级晕厥，接受化疗的患者未出现此类事件。尽可能避免克唑替尼与其他已知可引起心动过缓的药物（如β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）同时使用。应定期监测心率和血压。

5、胚胎毒性：在三项主要临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的1225例患者中有2例（0.2%）发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7例患者（0.6%）出现了ALT升高大于正常值上限3倍同时总胆红素升高大于正常值上限2倍而碱性磷酸酶正常。此外，109例患者（9.2%）的ALT升高大于正常值上限五倍。8例患者（0.7%）因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状，且一般在中断给药后可以恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2个月内。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇：孕妇①基于克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中，在暴露于近似于人体临床推荐剂量（250mg，每日两次）的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼，以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为≥50mg/kg/天时（根据曲线下面积,大约为推荐人体临床用药剂量的0.6倍），出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达200mg/kg/天（根据曲线下面积,大约为推荐人体临床剂量时的2.7倍）或家兔用药剂量达60mg/kg/天（曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的1.6倍）时，胚胎的体重有所降低，但未出现致畸作用。②育龄妇女在服用克唑替尼胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。③服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣，在治疗过程中以及完成治疗至少90天内应采取适当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药，或患者或其伴侣在用药期间怀孕，则应告知其本品对胎儿具有潜在危害。

（2）哺乳期妇女：目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌，以及婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜在的严重不良反应，因此，决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药非常重要。

7、儿童用药：目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现，给予幼鼠克唑替尼150mg/kg/天，每日一次，连续28天后（根据曲线下面积，大约为5.4倍的推荐人体临床剂量），其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。

8、老年用药：研究A8081007中有27例（16%）接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65岁或65岁以上；研究A8081005中有152例（16%）为65岁或65岁以上；研究A8081001中有16例（16%）为65岁或65岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。

9、药物过量：

（1）目前尚无已知的克唑替尼胶囊药物过量的病例。

（2）目前尚无克唑替尼胶囊解毒剂。

【药理作用】：: 克唑替尼是一种骼氨酸澈酶受体抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met），ROS1（c-cos）和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。