果纳芬 重组人促卵泡激素注射液

本品适用于

1、无排卵（包括多囊卵巢综合征[PCOS]）且对枸橼酸克罗米酚治疗无反应的妇女。

2、对于进行超排卵或辅助生育技术（ART），如体外受精一胚胎移植（IVF）、配子输卵管内转移（GIFT）和合子输卵管内移植（ZIFT）的患者，用本品可刺激多卵泡发育。

3、严重缺乏促黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的患者，即内源性的血清LH水平＜1.2IU/L的患者。推荐LH与FSH联合使用以刺激卵泡的发育。

1、使用本品应在具有治疗生殖问题经验的医生监督下进行。本品用于皮下注射。冻干粉应在使用前用所提供的溶剂稀释。为了避免大体积注射，1ml溶剂最多可溶解3瓶冻干粉。本品的使用剂量根据尿源性FSH使用剂量制订，临床使用证实了本品的每日剂量、用药方案和监测步骤均与目前使用的尿源性FSH制剂一致。建议遵循下文所示的推荐起始剂量。对照性临床研究显示，本品与尿源性FSH相比，病人所需的平均累积使用剂量降低，平均治疗时间缩短。因此认为，使用本品治疗的药物总剂量比尿源性FSH治疗的常用药物总剂量低一些更加适宜。这样做不但能使卵泡发育得更优化，还能降低不必要的卵巢过度刺激发生的风险（见【临床试验】部分）。

2、无排卵（包括多囊卵巢综合征【PCOS】）妇女：本品治疗的目的是使单个格拉夫卵泡发育成熟，在注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）后该卵泡能释放出卵子。本品每日注射1次。有月经的患者，应在月经周期的前7日内开始治疗。治疗应根据患者反应的不同而实行个体化方案。疗效可通过（i）超声波检查卵泡大小和／或（ii）雌激素水平评价。常用的剂量从每日5.5-11ìg（75-150IU）促卵泡激素开始，如有必要每7或14天增加2.75ìg（37.5IU）或5.5ìg（75IU），以达到充分而非过度的反应。每日的最大剂量通常不超过16.5ìg（225IU）。如果患者在治疗4周后反应不充分，此周期应予放弃，并且在下一次治疗时使用比上周期更高的起始剂量。当达到满意的反应时，应在末次注射本品24-48小时后一次性注射hCG5000-10000IU。建议患者在注射hCG当日和次日进行性生活或进行官腔内授精（IUI）。如果反应过度，应停止治疗，同时停用hCG（见【注意事项】）。在下一个周期以较低剂量重新开始治疗。

3、体外授精和其它助孕技术前进行卵巢刺激以促进多卵泡发育的妇女：通常超排卵方案从治疗周期第2或第3天开始，每日注射本品11-16.5ìg（150-225IU）。以血清雌激素浓度和／或超声波监测，直到卵泡发育充分为止。根据患者反应调整剂量，日剂量通常不高于33ìg（450IU）。患者一般会在治疗的第10日获得充分的卵泡发育（范围介于5-20日之间）。在本品末次注射24-48小时后，一次性注射剂量为10000IU的hCG，以诱导卵泡的最终成熟。目前常用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂降调节，以抑制内源性促黄体激素（LH）峰，达到控制LH基础水平的目的。常用的方案是：在GnRH激动剂治疗约2周后开始本品治疗，然后二药同时使用直至卵泡发育充分。例如，在使用2周的激动剂后，前7天每天给予本品11-16.5μg（150-225IU），然后根据卵巢反应调整剂量。IVF经验表明，最初四次治疗的成功率保持稳定，之后成功率开始降低。

4、预充注射笔的使用和处理方法：本品的针管不能拆卸。首次开启后28天内不用的溶液应给予丢弃。注射后立即丢弃用过的针头。如果溶液中含有颗粒物或不澄清，则不能使用。应根据当地的有关规定处理不用物品或废弃物。

5、自我皮下注射指导：如果进行本晶的自我皮下注射，请仔细阅读以下说明：

（1）洗手。应保持双手及所用物品的清洁。找一个清洁的区域，摆出所需要的每件物品：一瓶GONAL-f冻干粉，一支装有溶剂的注射器，两个酒精棉球，一个溶解药物用的针头，一个皮下注射用的细针头，盛锐利物的容器。

（2）准备注射液：除去GONAL-f药瓶和预装溶剂注射器的保护帽。将注射器安上溶解药物用的针头，把全部溶剂慢慢注入GONAL-f药瓶中。不要拔出注射器，轻轻旋转药瓶。切勿剧烈振摇。

（3）待药物溶解（通常立即溶解）后，检查药液是否澄清或是否含有颗粒物。翻转药瓶，轻轻将药液吸回注射器中。（如果需要注射多瓶GONAL-f，就将药液注入其他药瓶中，直到将所有药瓶的药物溶解。如果除了GONAL-f之外还有LHá，可以将两者混合溶解后注射，也可以分别注射。将LH溶解后，抽回注射器中，再注入含有GONAL-f的药瓶中。待药液溶解后，再将药液抽回注射器中。如前所述进行颗粒物检查，如果药液不澄清则不能使用。1ml溶剂最多可以溶解三瓶冻干粉）。

（4）换上细针头，排出气泡：如果注射器中有气泡，将注射器针头朝上，轻轻敲打注射器使所有气泡集中至预部，推动针拴排出气泡。

（5）立即注射：医生或护士会告诉您在哪里注射（例如腹部、大腿前方）。用酒精棉球涂擦所选的区域。将皮肤捏紧，以45-90o角将针头急速插入皮肤下进行注射。不要直接注入静脉内。轻轻推动针栓，尽量缓慢地注入全部溶液，然后立即拔出针头。用酒精棉球作圆圈动作，清洁皮肤。

（6）处理用过的物品：注射完毕，立即将所有针头和空瓶倒入装锐利物用的容器中。用剩的药液应予以丢弃。

（7）详情见说明书。

以下每一个组织、器官分组中，不良事件均按严重程度列出。

1、免疫系统：

非常罕见：轻度全身性过敏反应（例如轻度红斑，皮疹，面部肿胀，荨麻疹，水肿，呼吸困难）曾有严重过敏反应和休克的病例报道。

2、神经系统：

非常常见：头痛。

3、心血管系统：

非常罕见：血栓栓塞，通常与严重OHSS相关。

4、呼吸系统、胸部及纵隔：

非常罕见：哮喘恶化或加重。

5、消化系统：

常见：腹痛及恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛、腹胀等胃肠道症状。

6、生殖系统和乳腺：

（1）非常常见：卵巢囊肿。

（2）常见：轻至中度OHSS。

（3）偶见：重度OHSS。

（4）罕见：严重OHSS的并发症。

7、全身和注射部位：

非常常见：轻至重度注射部位反应（疼痛，红斑，瘀斑，肿胀和/或注射部位刺激）。

1、在下列情况时禁用本品：

（1）对活性成份促卵泡激素α、FSH或任一辅料成份过敏。

（2）下丘脑和垂体肿瘤。

（3）非多囊卵巢疾病所引起的卵巢增大或囊肿。

（4）不明原因的妇科出血。

（5）卵巢、子宫、或乳腺癌。

2、当不能达到有效反应时，禁用本品，例如：

（1）原发性卵巢功能衰竭。

（2）性器官畸形不可妊娠者。

（3）子宫纤维瘤不可妊娠者。

1、本品是一种强促性腺激素，能够引起轻至重度的不良反应，只有充分了解不育症及其治疗的医生才可使用。

2、促性腺激素治疗需要医生和专业保健人员的参与，还应有适当的监控设施。对于女性，为了安全有效地使用GONAL-f，通常需要定期超声监测卵巢的反应，最好同时进行血清雌激素水平的检测。不同患者对FSH治疗的反应有个体差异，某些患者对FSH的反应较差。与治疗目的相关的最低有效剂量对所有患者均适用。

3、本品的自我注射只能在专家指导下，患者经过足够的训练才可进行。

4、本品的首次注射应在医疗监护下进行。

5、卟啉症患者或有卟啉症家族史的患者在使用本品治疗时应给予严密监测。如果治疗过程中卟啉症恶化或首次出现卟啉症症状，应该中止治疗。

6、本品每支含有低于1mmol钠（23mg），即可视为“无钠”。

7、开始治疗前，应对夫妇双方进行不育方面的检查，并排除妊娠禁忌。特别要注意甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下、高泌乳素血症和垂体或下丘脑肿瘤。如存在这些情况应给予特殊治疗。

8、无论无排卵性不育症治疗还是辅助生育技术，进行卵泡刺激的患者可能出现卵巢增大或过度刺激。严格按推荐剂量和方案进行治疗，并进行严密监测，可使这些不良反应的发生率降至最低。卵泡发育和成熟指数需要由有相关经验的医生评价。

9、临床试验显示，LH可增加卵巢对本品的敏感性。如需增加FSH剂量，剂量调整最好为每7或14天增加2.75μg（37.5IU或5.5μg（75IU）。

10、尚未对本品/LH和人绝经期促性腺激素（hMG）进行直接比较。与历史数据的比较证明，使用本品/LH获得的排卵率与使用hMG相似。

11、卵巢过度刺激综合征（OHSS）：一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一个预期的效果，在多囊卵巢综合征得妇女中该反应更常见，通过会自动痊愈不需要治疗。

（1）OHSS并非单纯性卵巢增大，而是一种严重程度逐渐增加的综合征。表现为卵巢显著增大、血清性激素升高，以及血管渗透性增加，从而导致胸膜和腹膜积液，罕见情况下出现心包积液。严重OHSS病例可见下列症状：腹痛、腹胀、严重的卵巢增大、体重增加、呼吸困难、少尿，以及胃肠道症状包括恶心、呕吐和腹泻。临床诊断中可出现低血容量症、血液浓缩、电解质失调、腹水、腹膜出血、胸腔积液、胸腹水、急性肺窘迫和血栓栓塞。非常罕见情况下，严重OHSS可并发肺栓塞，缺血性卒中，以及心肌梗塞。

（2）促性腺激素所致的卵巢过度反应一般不引起OHSS，但给予hCG诱发排卵时可致OHSS。因此，卵巢过度刺激状态下，谨慎起见，应停用hCG，并建议患者禁止性生活或使用阴道隔膜至少4天。OHSS可能很快（24小时至数日）进展为严重的医疗事件，因此在给予hCG后应对患者进行至少两周的随访。建议通过超声扫描和雌激素监测，将出现OHSS以及多胎妊娠的危险性降至最低。对于无排卵患者，当其血清雌激素水平>900pg/ml（3300pmol/L）并有3个以上卵泡直径等于或超过14mm时，OHSS和多胎妊娠的发生率增加。

（3）在辅助生育技术中，血清雌激素水平>3000pg/ml（11000pmol/L）并有20个或以上的卵泡直径等于或超过12mm时，OHSS的发生率增加；当血清雌激素水平>5500pg/ml（20200pmol/L）并且总卵泡数等于或超过40个时，就有必要放弃hCG的注射。

（4）严格遵从本品的推荐剂量和治疗方案并进行仔细的治疗监测，可使卵巢过度刺激和多胎妊娠的发生率降至最低。（见【用法用量】和【不良反应】部分）。

（5）在辅助生育技术中，排卵前抽吸所有的卵泡可能减少过度刺激的发生。如果怀孕，OHSS可能更严重并且持续时间会更长。OHSS通常在激素治疗停止后发生并于7-10天达到极限，可在月经开始后自行痊愈。如果发生严重的OHSS，应停止用促性腺激素治疗，病人应住院并给予针对OHSS的特殊治疗。

12、多囊卵巢患者OHSS的发生率更高。

（1）多胎妊娠：多胎妊娠可使母体和围产期不良反应增加。使用本品促排卵的患者多胎妊娠的发生率高于自然妊娠，大多数为双胎。为了最大限度地降低多胎妊娠发生率，建议严密监测卵巢反应。对于正在进行辅助生育技术的患者，多胎妊娠的发生主要与植入胚胎的数量、质量以及患者的年龄有关。开始治疗前必须告知患者多胎生育的潜在危险。

（2）妊娠失败：进行促排卵或辅助生育技术患者妊娠流产的发生率较正常人群高。

（3）异位妊娠：既往有输卵管病史的妇女，无论自然受孕还是通过辅助生育技术受孕均可能发生异位妊娠。曾有报道，通过IVF异位妊娠的发生率为2-5%，普通人群为1-1.5%。

（4）生殖系统肿瘤：在用多种药物进行不孕症治疗的妇女中，已有发生卵巢或生殖系统良性或恶性肿瘤的报道。尚未确定用促性腺激素治疗是否会增加不孕妇女发生这些肿瘤的几率。

（5）先天畸形：ART后出现先天畸形的几率可能比自然受孕稍高。认为这是由亲代特征（如母亲年龄、精子特征）和多胎妊娠造成的。

（6）血栓栓塞：存在血栓栓塞危险因素（如个人史或家族史）的女性，应用促性腺激素治疗可能使该风险增加。因此对于这些患者应权衡促性腺激素治疗的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也会增加血栓栓塞发生的风险。

13、孕妇与哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期用药：本品不用于妊娠妇女。临床上与促性腺激素一起使用时，尚无卵巢过度刺激得到控制后出现致畸的报道。如果妊娠期用药，临床数据不足以排除重组hFSH的致畸作用。但至今为止，尚未有特殊的致畸作用报道。动物实验中未见致畸作用。

（2）哺乳期用药：本品不用于哺乳期妇女。哺乳期间，催乳素的分泌使卵巢刺激的预后很差。

14、儿童用药：不适用。没有本品在儿童人群中有关的使用。

15、老年用药：不适用。没有本品在老年人群中有关的使用。

16、肾功能不全患者用药：本品用于肝、肾功能不全患者的安全性、有效性和药代动力学尚未建立。因此不推荐这些患者使用。

17、对驾驶和操作机器能力的影响：尚未进行本品对驾驶和操作机械能力影响的研究。

18、药物过量：本品药物过量尚不清楚，但推测可能出现卵巢过度刺激综合征（见【注意事项】）。

本品是用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）经基因工程生产的促卵泡激素，对于女性，胃肠外使用本品的最主要作用是产生成熟的格拉夫卵泡。