波生坦

本品适用于治疗WHOⅢ期和Ⅳ期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

波生坦片：

1、本品初始剂量为一天2次、每次62.5mg，持续4周，随后增加至维持剂量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝脏损伤风险的益处。可在进食前或后，早、晚服用本品。

2、肾功能受损病人：肾功能受损对本品药代动力学的影响很小。不需作剂量调整。

3、老年人：本品的临床研究没有包括足够的年龄在65岁及大于65岁的病人并测定他们的反应是否与年轻病人相同。通常来说，因为肾和/或心脏功能下降、有伴随疾病、其它药物治疗，尤其有肝功能降低，所以老年病人的剂量应该慎重选择。

4、肝脏损害病人：肝脏轻度损害病人应慎用本品。中度和重度肝脏损害病人严禁使用。

5、治疗中止：没有在推荐剂量下肺动脉高压病人突然中止使用本品的经验。为了避免临床突然恶化，应紧密监视病人，在停药前的3-7天应将剂量减至一半。

本品发生率低于1％的不良事件为：碱性磷酸酶增加、过敏性休克、厌食、腹水、吸引、哮喘、房室完全阻滞、血尿素增加、支气管痉挛、心跳停止、中枢神经系统阻抑、脑血管病、胸痛（非心脏）、凝血时间延长、凝血时间缩短、结膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失调、皮肤干燥、十二指肠溃疡、排尿困难、淤斑、湿疹、嗜酸性细胞计数增加、鼻出血、红斑、眼炎、情绪激动、气胀、胃肠炎、糖耐量受损、痛风、血尿、咯血、轻偏瘫、脑积水、高血糖、感染、失眠、肠梗阻、过敏、乳酸脱氢酶增加、疲劳、性欲增加、易排便、情绪不宁、嘴溃疡、肌肉痉挛、颤搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、梦魇、疼痛、恐慌、感觉异常、外周局部出血、畏光、肺炎、肾衰、肾功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不宁腿综合征、负重感、颤抖、皮肤变色、瞌睡、痰液增加、Stevens-Johnson综合症、蛛网膜下腔出血、出汗增加、心动过速、口渴、血小板减少、耳鸣、震颤、尿频、尿深、荨麻疹、迷走发射、心室心率失常、心动过速、眩晕、虚弱、体重降低以及眼球干燥。

以下病人禁用本品：

1、对于本品任何组分过敏者。

2、怀孕或者可能怀孕者，除非采取了充分的避孕措施。

3、在动物中报道有胎儿形中度或严重肝功能损害和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上限的3倍，尤其是总胆红素增加超过正常值上限的2倍。

4、伴随使用环孢素A者。

5、伴随使用格列本脲者。

1、肝功能：波生坦伴随可逆性、剂量相关的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）增加，在某些病例中还伴随胆红素升高。肝酶升高通常在开始治疗前16周内出现，然后在数天至9周内恢复到治疗前水平，或者减少剂量或者停药后自动恢复。在治疗前需检测肝脏转氨酶水平，随后最初12个月内每个月检测1次，以后4个月1次。

2、先前存在肝脏损伤：在以下病人中，中度或严重肝损伤和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）的基线值高于正常值上限的3倍(ULN)，尤其当总胆红素增加超过正常值上限2倍，禁用本品。如果病人系统收缩压低于85mmHg，须慎用本品。

3、血液学变化：用本品治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低（平均0.9g/dl），可能是由于血液的稀释，多数在本品治疗开始的数周内观察到，治疗4-12周后稳定，一般不需要输血。建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3个月检测血红蛋白浓度，随后每3个月检查1次，如果出现血红蛋白显著降低，须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：波生坦被认为对人具有潜在致畸性。当给予大鼠≥60mg/kg/day（人口服治疗剂量的2倍，每次125mg，每日2次，基于mg/m2）时，波生坦显示有致畸性。在大鼠的胚胎毒性研究中，波生坦表现出剂量相关的致畸性作用，包括头部、脸部和主要血管畸形。剂量高达1500mg/kg/day时，在家兔中没有观察到出生缺陷；但其血浆浓度低于大鼠的血浆浓度。波生坦诱导的畸形和内皮素-1基因剔除小鼠和以其它内皮素受体拮抗剂治疗的动物中所观察到的畸形相似，表明这些药物有类致畸性效应。没有对孕妇进行研究。在本品治疗前必须排除妊娠，之后必须采用充分的避孕措施防止妊娠。(见药物相互作用：激素避孕药)。尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。因为大多数药物都分泌到乳汁中，应建议服用波生坦的哺乳妇女停止哺乳。

5、儿童用药：还没有建立波生坦在儿童中的安全性和有效性，不建议用于儿童。

6、老年用药：年龄65岁或以上病人有限的临床经验表明，老年人和年轻人对药物的反应没有差异，但应考虑老年人肝功能低下的可能性（见用法用量）。

7、药物过量：本品在健康志愿者中单次给药2400mg，病人持续2个月给予剂量2000mg/天，没有任何主要临床症状。最主要的副作用是轻度到中度的头疼。在环孢素A药物相互作用研究中，剂量500和1000mg的本品与环孢素A共同使用时，初始血浆谷浓度增加130倍，结果导致严重头疼、恶心和呕吐，但没有出现严重不良事件。观察到轻微的血压降低和心率增加。没有超过上述剂量的药物过量研究。严重过量可能导致低血压，需要给予积极的心血管支持治疗。

本品是一种双重内皮素受体拮抗剂，具有对ETA和ETB受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素是一种有力的血管收缩素，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在许多心血管失调疾病，包括肺动脉高压，血浆和组织的内皮素浓度增加，表明内皮素在这些疾病中起病理作用。在肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦是特异性内皮素受体。波生坦与ETA和ETB受体竞争结合，与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力稍高。在动物肺动脉高压模型中，长期口服波生坦能减少肺血管阻力、逆转肺血管和右心室肥大。在动物肺纤维化模型中，波生坦能减少胶原沉积。