欧双宁 利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)

本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗，适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。

1、本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定，且不能超过最大推荐剂量2.5mg利格列汀/1000mg盐酸二甲双胍，每日两次。本品应每日两次，随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。

2、推荐的起始剂量：

（1）已使用二甲双胍治疗的患者，起始剂量为2.5mg利格列汀和当前剂量的二甲双胍，每日两次随餐服用。

（2）已分别使用利格列汀和二甲双胍两种药物的患者，可换用含相同剂量的两种药物的本品。未对之前曾使用过其他口服降糖药的患者换用本品的安全性和有效性进行专门研究。由于会发生血糖控制上的变化，任何对2型糖尿病治疗的变化都应当谨慎进行并加以适当的监测。

1、低血糖症：利格列汀/二甲双胍，在一项24周的析因设计研究中，在使用利格列汀+二甲双胍治疗的286名受试者中有4名受试者（1.4%），使用二甲双胍治疗的291名受试者中有6名受试者（2.1%），使用安慰剂治疗的72名受试者中有1名受试者（1.4%）报告发生低血糖症。低血糖症的不良反应基于低血糖症的所有报告。在一些患者中，无需同时进行血糖测定或者同时进行血糖测定是正常的。因此，不可能最终确定所有这些报告均反映了真正的低血糖症。

2、肾功能患者用药：在133名有重度肾功能损害（估计的GFR<30mL/min）的患者中，比较了利格列汀与安慰剂在52周的时间里作为原有降糖疗法的附加治疗。在研究的前12周内，背景降糖疗法保持稳定，包括胰岛素、磺酰脲类药物、glinides和吡格列酮。在其余部分的试验中，允许调整降糖背景疗法的用药剂量。一般而言，不良事件包括重度低血糖症的发生率与其他利格列汀试验中所报告的相似。尤其是在背景降糖疗法保持稳定的前12周内，由于无症状性低血糖事件的增多，观察到的低血糖症的发生率升高（利格列汀63%vs安慰剂49%）。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有10名（15%）和11名（17%）患者报告了至少一次经证实的有症状的低血糖症（伴随指尖血糖≤54mg/dL）。在相同时间间期内，在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有3名（4.4%）和3名（4.6%）患者报告了重度低血糖事件（定义为需要其他人协助以便积极给予碳水化合物、胰高血糖素或进行其他抢救措施的事件）。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有2名（2.9%）和1名（1.5%）患者报告了被视为危及生命或需要住院治疗的事件。与安慰剂相比，由平均eGFR和肌酐清除率进行衡量的肾功能在52周的治疗期间未改变。

3、实验室检查：使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者，其实验室检查结果的变化与使用安慰剂+二甲双胍治疗的患者相似。没有发现利格列汀+二甲双胍组中实验室检查值的变化比安慰剂组更频繁并且比安慰剂组高≥1%。在使用利格列汀进行治疗的患者中未发现有临床意义的生命体征变化。

4、上市后经验在利格列汀被批准使用后，又鉴定出了以下不良反应。但是由于这些反应是由不确定规模的患者人群自发报告的，通常情况下，不能确切地估计出这些不良反应的发生频率，也不能明确确定其与药物暴露之间的因果关系。

（1）急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎。

（2）超敏反应包括速发过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤疾病。

（3）重度、致残性关节痛。

（4）皮疹。

（5）口腔溃疡、口腔炎。

本品禁用于下列情况的患者：

1、肾功能损害（例如，男性血肌酐≥1.5mg/dL，女性血肌酐≥1.4mg/dL，或肌酐清除率异常），这可能是由于诸如循环衰竭（休克），急性心肌梗死，脓毒症等疾病所引起的。

2、急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素进行治疗。

3、有利格列汀超敏反应史，例如速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性。

4、对二甲双胍过敏。

1、乳酸酸中毒：二甲双胍，乳酸酸中毒是在使用本品治疗过程中，由于二甲双胍蓄积所引起的严重的代谢并发症，大约有50%的病例会导致死亡。乳酸酸中毒的发生也可能与一些病理生理条件有关，包括糖尿病以及当发生显著的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特点是血乳酸水平升高（>5mmol/L），血pH值降低，电解质紊乱伴随阴离子间隙增加，以及乳酸/丙酮酸比升高。当二甲双胍作为乳酸酸中毒的原因时，二甲双胍的血浆浓度通常>5μg/mL。在使用二甲双胍的患者中，报告的乳酸酸中毒发生率约为0.03例/1000患者年（大约有0.015例死亡病例/1000患者年）。在临床试验中暴露于二甲双胍的超过20,000患者年的病例中，无乳酸酸中毒报告。报告的乳酸酸中毒主要发生在有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括内在的肾脏疾病和肾脏缺血，经常是在多种医疗/手术问题共存，以及同时使用多种药物的情况下发生。患有需进行药物监管的充血性心力衰竭的患者，特别是当伴有心脏不稳定或急性衰竭所致的灌注不足和低氧血症时，会增加发生乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒风险会随着肾功能损害的程度和患者的年龄而增加。因此对服用二甲双胍的患者定期进行肾功能监测，可以显著降低乳酸酸中毒的风险。特别是在对老年人进行治疗时，应仔细监测肾功能。只有当肌酐清除率的测定表明患者的肾功能未降低时，才能开始使用二甲双胍进行治疗。另外，在出现与低氧血症、脱水或脓毒症相关的任何病情时，应立即停用二甲双胍。因为受损的肝功能可严重限制乳酸清除能力，经临床或实验室证据证明患有肝功能损害的患者应避免使用二甲双胍。在服用二甲双胍期间，应告诫患者勿过量饮酒，因为酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。另外，在进行任何的血管造影研究和需限制摄入食物或液体的手术前，应暂时停用二甲双胍。在使用托吡酯，一种碳酸酐酶抑制剂，预防癫痫和偏头痛时，可能导致剂量依赖性代谢性酸中毒，并可能增加二甲双胍诱导的乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的发生通常是不易察觉的并伴有非特异性症状，例如全身不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡增加，以及非特异性腹部不适。更严重的酸中毒可能伴有下列症状，如体温降低，低血压和抵抗性心动过缓。应教会患者能及时识别和报告这些症状。当发生时应停用本品直至乳酸酸中毒被排除。胃肠道症状常见于开始使用二甲双胍进行治疗时，在长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者中较少观察到。长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者所报告的胃肠道症状可能由乳酸酸中毒或其他严重疾病所引起。为排除乳酸酸中毒，可测定血清电解质，酮体，血糖，血pH值，乳酸水平，和血中二甲双胍水平。使用二甲双胍的患者，其空腹静脉血浆乳酸水平超过了正常值上限但低于5mmol/L时，不一定表明即将发生乳酸酸中毒而可能是由于其他机制所引起的，如糖尿病控制不佳或肥胖，剧烈的身体活动或者是样品处理技术问题。任何患有代谢性酸中毒的糖尿病患者，缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时应怀疑发生了乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是临床急症必须入院治疗。服用二甲双胍发生乳酸酸中毒的患者，应立即停用药物并及时制定支持性治疗措施。可对二甲双胍进行透析（良好的血流动力学条件下清除可达170mL/min），建议立即进行血液透析以除去蓄积的二甲双胍，纠正代谢性酸中毒。这些措施通常可使症状被迅速逆转并恢复。

2、胰腺炎：在服用利格列汀的患者中已有急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报告。要格外留心胰腺炎的潜在体征和症状。一旦怀疑罹患胰腺炎，应立刻停止服用本品，并进行妥善处理。尚不知晓有胰腺炎既往史的患者，服用本品是否会增加胰腺炎的发病风险。

3、肾功能监测：虽然利格列汀经肾脏排泄很少，但众所周知二甲双胍是主要通过肾脏进行排泄的。发生二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险会随肾功能损害的程度而增加。因此，肾功能损害的患者禁用本品。在开始使用本品治疗前和开始治疗后每年至少评估一次肾功能，以确定肾功能正常。预计会发生肾功能损害的患者（如老年人），应更频繁地评估肾功能，且一旦发现存在肾功能损害应立即停用本品。如果因发生肾功能损害而停用本品，可继续使用相同的每日总剂量为5mg的利格列汀单药片剂进行治疗。对于肾功能损害的患者不建议对利格列汀的剂量进行调整。

4、可能会影响肾功能或二甲双胍处置的伴随用药的使用：应谨慎使用可能会影响肾功能或使血流动力学产生重要变化或干扰二甲双胍处置的伴随用药。放射学研究和外科手术使用血管内碘造影剂的放射学研究（例如静脉尿路造影，静脉胆道造影，血管造影，计算机断层扫描）可导致急性肾功能改变，并且已经被认为与使用二甲双胍的患者中乳酸酸中毒有关。因此，计划进行此类研究的患者在研究开始前或研究时应暂时停用本品，并在研究后停用48小时，且只有在证明肾功能正常后方可再行使用。在进行任何手术时，应暂时停用本品（除一些不限制摄入食物和液体的小手术之外），并且直至患者恢复进食同时肾功能评估正常后方可重新使用本品。

5、肝功能损害：由于肝功能损害被认为与一些使用二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒的病例有关，当有临床或实验室证据表明患者患有肝脏疾病时，一般应避免使用本品。

6、使用已知导致低血糖症的药物：二甲双胍，在一般情况下单用二甲双胍的患者不会发生低血糖症，但当在热量摄入不足，剧烈运动没有补充热量，或在与其他降糖药（磺酰脲类药物和胰岛素）或乙醇合并使用时会发生低血糖症。老年人，体弱或营养不良的患者，肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒者特别易受降糖作用的影响。老年人及服用β-肾上腺素受体阻断剂的人所发生的低血糖症难以识别。

7、超敏反应：在接受利格列汀治疗的患者中已有严重超敏反应的报告。这些反应包括速发过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤疾病。这些反应发生于开始利格列汀治疗后的前3个月内，一些报告出现在第一剂药物用药后。如果怀疑出现严重超敏反应，应停用本品，评估事件的其他潜在原因，并进行糖尿病的替代治疗。在接受其他DPP-4抑制剂治疗的患者中有神经性水肿的报道。因为尚不确定这部分患者在接受本品治疗时是否也会有神经性水肿的倾向，因此这部分患者应慎用本品。

8、维生素B12水平：在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，研究发现大约有7%使用二甲双胍进行治疗的患者其血清中维生素B12水平由原来的正常降低到正常水平之下，且无临床症状。这些降低可能是由于干扰了来自维生素B12内在因子复合物的维生素B12的吸收，然而，由于临床试验的持续时间较短（<1年）很少伴有贫血或神经系统表现。这种风险可能更多地是与患者长期使用二甲双胍进行治疗有关，且在上市后已有血液和神经系统不良反应的报告。当停用二甲双胍或使用维生素B12补充剂后，维生素B12水平的降低似乎可被迅速逆转。建议使用本品的患者每年检测血液学参数，并对任何明显异常进行适当的观察和处理。某些个别患者（维生素B12或钙的摄入或吸收不足者）似乎易于发生维生素B12低于正常水平。可对这些患者每2-3年进行一次血清维生素B12常规检测。

9、酒精摄入：已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此应警告患者在服用本品时不要过量摄入酒精。

10、重度、致残性关节痛：上市后已有在服用DPP-4抑制剂的患者中重度、致残性关节痛的报告。启动药物治疗后至症状发作的时间从一天至数年不等。停药后，患者症状出现缓解。一部分患者在再次服用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时症状复发。考虑到DPP-4抑制剂可能引起重度关节疼痛，适当的时候应该停药。

11、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期：对于妊娠期妇女使用本品或其单一成分尚无充分良好的对照研究，有一些二甲双胍的临床数据表明妊娠期妇女在怀孕的头三个月使用二甲双胍不会增加主要畸形的风险。另外，二甲双胍也不会增加围产期并发症。然而，由于这些临床数据不能排除产生危害的可能性，所以在妊娠期间只有当明显需要时才能使用本品。在器官形成期间，给予临床暴露相似剂量的本品不会使WistarHan大鼠致畸。在更高的母体中毒剂量（根据暴露为9倍和23倍的临床剂量）时，复方制剂中的二甲双胍成分可使胎儿肋骨和肩胛骨畸形的发生率升高。利格列汀在器官形成期间，当给予妊娠的WistarHan大鼠和喜马拉雅兔分别高达240mg/kg和150mg/kg剂量的利格列汀时，不产生致畸性。根据暴露，这些剂量代表大鼠的临床剂量的约943倍和兔临床剂量的1943倍。从妊娠期的第6天至哺乳期的第21天，当给予根据暴露最大推荐人用剂量49倍的剂量时，在雌性WistarHan大鼠的后代中未发现功能、行为或生殖毒性。利格列汀在经口给药后可穿过胎盘进入妊娠大鼠和兔的胎仔体内。盐酸二甲双胍已在两个品系的大鼠及兔中对二甲双胍对胚胎胎仔的影响进行了研究。当剂量高达600mg/kg或200mg/kg时，二甲双胍分别对SpragueDawley大鼠和WistarHan大鼠无致畸性（分别为体表面积或暴露的2-3倍的临床剂量）。在较高的母体中毒剂量时（根据暴露，9倍和23倍的临床剂量），观察发现WistarHan系大鼠的肋骨和肩胛骨的骨骼畸形的发生率升高。当剂量高达140mg/kg（类似于根据体表面积的临床剂量）时，二甲双胍对兔无致畸性。从妊娠期的第6天至哺乳期的第21天，给予雌性SpragueDawley大鼠剂量高达600mg/kg/d（根据体表面积，2倍的最大临床剂量）的二甲双胍，对于其后代的产前和产后发育无影响。二甲双胍可穿过胎盘进入大鼠胎仔和人的胎儿体内。

（2）哺乳期：未对本品中的组合成分进行哺乳期动物的研究。在对两种单一成分进行的研究中，利格列汀和二甲双胍均可经哺乳期大鼠的乳汁分泌。利格列汀是否经人乳分泌不详。二甲双胍在人乳汁中分泌的浓度低。由于哺乳期婴儿可能存在潜在的低血糖症，应考虑药物对母亲的重要性来决定是停止哺乳还是停用药物。

12、儿童用药：18岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。

13、老年用药：

利格列汀极少经肾脏排泄；然而二甲双胍则主要经肾脏排泄。考虑到随着年龄的增长肾功能会降低，所以随着年龄的增长应谨慎使用本品。利格列汀，15项利格列汀临床试验中有4040名2型糖尿病患者接受利格列汀5mg治疗；1085（27%）名患者为65岁和65岁以上，而131（3%）名患者为75岁和75岁以上。这些患者中，有2566名入组12项双盲安慰剂对照研究；591（23%）名患者为65岁和65岁以上，而82（3%）为75岁和75岁以上。研究发现，65岁和65岁以上患者与年轻患者相比，其整体安全性和有效性无差异。因此，对于老年人群不建议进行剂量调整。然而，利格列汀的临床研究尚未确定老年患者和年轻患者在治疗反应上的差异，不能将一些具有更高敏感性的老年患者排除。二甲双胍，虽然在其他报道的临床经验中尚未确定老年患者和年轻患者之间的反应差异，在二甲双胍对照临床研究中也未纳入足够数量的老年患者以确定其反应是否与年轻患者之间存在差异。老年患者使用二甲双胍的起始剂量和维持剂量应保守一些，因为这一人群可能存在潜在的肾功能降低。任何剂量调整都应依据对肾功能的仔细评价。

14、药物过量：

在发生本品药物过量时，联系毒物控制中心。根据患者口述的临床状况，采用常用的支持措施（例如，从胃肠道中除去未吸收的物质，进行临床监测并制定支持治疗措施）。通过血液透析或腹膜透析不太可能除去利格列汀。但在良好的血流动力学状况下，二甲双胍的清除经透析可高达170mL/min。因此对于怀疑使用本品过量的患者，进行血液透析对于除去蓄积的二甲双胍可能产生一定的效果。

（1）利格列汀：在健康受试者的对照临床试验中，单剂量高达600mg的利格列汀（相当于日推荐剂量的120倍）未产生剂量相关的临床药物不良反应。无人体使用超过600mg剂量的经验。

（2）二甲双胍：曾发生过二甲双胍过量，包括摄入的量超过50g。约有10%的病例报告发生了低血糖症，但未建立与二甲双胍之间的因果关系。约有32%二甲双胍过量的病例中报告发生了乳酸酸中毒。

1、利格列汀：利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活化肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，升高循环中的高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。

2、二甲双胍：二甲双胍是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。