替莫唑胺胶囊

本品用于治疗 - 新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联治疗，随后作为辅助治疗。 - 常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

1.新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：(1)同步放化疗期口服本品，每日剂量为75mg/m2，共42天，同时接受放疗(60Gy分30次) ；随后接受6个周期的本品辅助治疗。根据患者耐受程度可暂停用药，但无需降低剂量。同步放化疗期如果符合以下条件：绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，普通毒性标准(CTC)-非血液学毒性≤1级(除脱发、恶心和呕吐外)，本品可连续使用42天，最多49天。治疗期间每周应进行全血细胞计数。在同步放化疗期间应按血液学和非血液学毒性标准暂停或终止服用本品。(2)辅助治疗期：本品同步放化疗期结束后4周，进行6个周期的本品辅助治疗。第1周期的本品剂量是150mg/m2/日，每日一次，共5天，然后停药23天。第2周期开始时，如果第1周期CTC的非血液学毒性≤2级(除脱发、恶心和呕吐外)、绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L和血小板计数≥100×109/L，则剂量可增至200mg/m2/日。如果第2周期的剂量没有增加，在以后的周期中也不应增加剂量。除出现毒性外，以后各周期的剂量维持在每日200mg/m2。辅助治疗期间应按血液学和非血液学毒性标准降低剂量。治疗期间，第22天(首剂本品后21天)应进行全血细胞的计数。应按血液学和非血液学毒性标准降低剂量或终止服用本品。

2.常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤患者：(1)成人患者以前未接受过化疗患者的每28天周期中本品口服剂量是每日200mg/m2 ，共5天。以前曾接受过化疗患者的本品起始剂量是150mg/m2/日，如果下个周期第一天的ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥100×109/L，则第2周期的剂量增为200 mg/m2/日。应根据ANC和血小板计数最低值调整本品的剂量。(2)儿童患者在3岁或3岁以上的患儿中，每28天周期中本品口服剂量是200mg/m2/日，共5天。以前曾接受过化疗患儿的本品起始剂量是150mg/m2/日，共5天 ；如果没有出现毒性，下个周期的剂量增至200mg/m2/日。

3.治疗可继续到病变出现进展，最多为2年。

4.调整剂量的实验室参数必须符合以下实验室参数才能用药：ANC≥1.5×109/L 和血小板计数≥100×109/L。第22天(首剂后21天)或该天48小时内以及每周必须检查全血细胞的计数，直至ANC≥1.5×109/L 和血小板计数≥100×109/L。如果任何一个周期内的ANC<1.0×109/L或血小板计数<50×109/L，下个周期的剂量必须降低一个水平。剂量水平包括100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推荐的最低剂量为100mg/m2。

5.全部患者(1)应空腹(进餐前至少一小时)服用本品。服用本品前后可使用止吐药。如果服药后出现呕吐，当天不能服用第2剂。(2)不能打开或咀嚼本品，应用一杯水整粒吞服。如果胶囊有破损，应避免皮肤或粘膜与胶囊内粉状内容物接触。

一、新诊断的多形性胶质母细胞瘤 多形性胶质母细胞瘤患者在同步化疗期： 1.极常见 (1)食欲减退 (2)头痛 (3)便秘，恶心，呕吐 (4)脱发，皮疹 (5)疲乏 2.常见 (1)口腔念珠菌病，单纯疱疹，感染，咽炎，伤口感染 (2)白细胞减少，淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少 (3)高血糖，体重降低 (4)焦虑，情绪不稳定，失眠 (5)头晕，失语，平衡障碍，注意力不能集中，意识模糊，意识减低，惊厥，记忆缺陷， 神经病，瞌睡，言语障碍，震颤 (6)视力模糊 (7)听力损害 (8)浮肿，下肢浮肿，出血 (9)咳嗽，呼吸困难 (10)腹痛，腹泻，消化不良，吞咽困难，口腔炎 (11)皮炎，皮肤干燥，红斑，瘙痒 (12)关节痛，肌无力 (13)尿频， 尿失禁 (14)发热、疼痛、过敏反应，放射损伤，面部浮肿，味觉异常 (15)检查常见SGPT升高 3.不常见 (1)贫血，发热性中性粒细胞减少 (2)低血钾，碱性磷酸酶增加，体重增加 (3)激越，情感淡漠，行为异常，抑郁，幻觉 (4)共济失调，认知障碍，言语困难，锥体外疾病，步态异常，轻偏瘫，感觉过敏，感觉减退，神经病(NOS)，周围神经病，癫痫持续状态 (5)眼痛，偏盲，视觉障碍，视力降低，视野缺损 (6)耳痛，听觉过敏，耳鸣，中耳炎 (7)心悸 (8)高血压，脑出血 (9)肺炎，上呼吸道感染，鼻充血 (10)光敏反应，异常色素沉着，皮肤脱落 (11)背痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌病 (12)阳痿 (13)潮红，热潮红，无力，情况恶化，僵直，舌变色，嗅觉倒错，口渴 (14)检查不常见γ-谷氨酰转移酶升高，肝酶升高，SGOT升高 多形性胶质母细胞瘤患者在辅助治疗期： 1.极常见 (1)食欲减退 (2)头痛，惊厥 2.常见 (1)口腔念珠菌病，感染 (2)贫血，发热性中性粒细胞减少，白细胞减少，血小板减少 (3)体重降低 (4)焦虑，抑郁，情绪不稳定，失眠 (5)头晕，失语，平衡障碍，注意力不能集中，意识模糊，言语障碍，轻偏瘫，记忆缺陷，神经病(NOS)，神经病，周围神经病感觉异常，瞌睡，震颤 (6)视力模糊，复视，视野缺损 (7) 听力损害，耳鸣 (8)下肢浮肿，出血，深静脉血栓形成 (9)咳嗽，呼吸困难 (10)腹泻，消化不良，吞咽困难，口干，口腔炎 (11)皮肤干燥，瘙痒 (12)关节痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌无力 (13)尿失禁 (14)发热、疼痛、过敏反应，放射损伤，味觉异常 (15)检查常见SGPT升高 3.不常见 (1)单纯疱疹，带状疱疹，流感样症状 (2)淋巴细胞减少，瘀班 (3)类库兴氏综合征 (4)高血糖，体重增加 (5)幻觉，健忘 (6)共济失调，协调异常，步态异常，偏瘫， 感觉过敏，感觉障碍 (7)眼痛，眼干，视力降低 (8)耳聋，耳痛，眩晕 (9)浮肿，周围性浮肿，肺栓塞 (10)肺炎，鼻窦炎，上呼吸道感染，支气管炎 (11)腹胀，大便失禁，胃肠道疾病(NOS)，胃肠炎，痔疮 (12)红斑，异常色素沉着，出汗增加 (13)背痛，肌病 (14)排尿困难 (15)闭经，乳房痛，月经过多，阴道出血，阴道炎 (16)无力，情况恶化，疼痛、僵直，牙病，面部浮肿，味觉异常 (17)便秘，恶心，呕吐 (18)脱发，皮疹 (19)疲乏 二、胶质瘤复发或进展的成人患者： 1.临床试验中，最多发生的不良反应是胃肠道功能紊乱，特别是恶心(43%)和呕吐(36%) ；一般为1级或2级(轻中度)，具有自限性，或标准止吐药易于控制。重度恶心和呕吐发生率为4%。 2.其他经常报告的不良事件包括疲乏(22%)、便秘(17%)和头痛(14%)。还报告食欲减退(11%)、腹泻(8%)，皮疹、发热、无力和瞌睡发生率各为6%。不常见的(2%-5%)不良事件按发生率的递减次序为腹痛、疼痛、头晕、体重下降、不适、呼吸困难、脱发、僵直、瘙痒、消化不良、味觉异常，感觉异常和瘀点。 3.实验室结果：胶质瘤患者的3级或4级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率分别为19%和17%。有8%和4%胶质瘤患者因此而住院和/或停止本品 治疗。骨髓抑制是可以预见的(一般在开始几个周期的第21-28天)，通常在1-2周内迅速恢复。未发现有累积的骨髓抑制。曾有报道全血细胞减少、白细胞减少和贫血 ；淋巴细胞减少也很常见。 4.对临床试验中，人群的药代动力学进行的分析显示，达到中性粒细胞最低值的人数，女性101例，男性169例 ；血小板达到最低值人数，女性110例，男性174例。治疗的第一周期4级不良反应发生率女性高于男性，其中中性粒细胞减少(ANC <500 cells/?L)女性12%，男性5% ；血小板减少(< 20,000 cells/?L)女性9%，男性3%。在一组400例复发性神经胶质瘤受试者的数据中，治疗的第一周期的4级中性粒细胞减少发生率，女性与男性分别为8%和4% ；而4级血小板减少的发生率则分别为8%和3%。在另一个有288例受试者参加的、新近诊断的多行性胶质母细胞瘤试验中，治疗第一周期

1.对替莫唑胺胶囊或达卡巴嗪(DTIC)过敏者禁用。

2.妊娠期禁用(见孕妇及哺乳期妇女用药)。 3.禁用于严重骨髓抑制的患者。周期

1.在一项治疗时间延长到42天的小规模试验中，接受本品和放疗合并治疗的患者是卡氏肺囊虫性肺炎的高危者。因此对于接受42天(最多为49天)合并治疗的全部患者需要预防卡氏肺囊虫性肺炎发生。

2.在较长期的给药方案治疗期间，接受替莫唑胺治疗期间卡氏肺囊虫性肺炎发生率可能较高。不管何种治疗方案，都应密切观察替莫唑胺治疗的全部患者(特别是接受类固醇治疗患者)发生卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。

3.止吐治疗：恶心和呕吐常与本品相关，服用本品前后可使用止吐药。指导原则为：(1)新诊断多形性胶质母细胞瘤的患者：在开始接受替莫唑胺合并治疗前，建议采用止吐药预防，在辅助治疗期间，极力建议采用止吐药预防。(2)神经胶质瘤复发或进展的患者：在以前治疗周期中出现过重度(3或4级)呕吐的患者需要止吐药治疗。接受替莫唑胺治疗的患者可能会出现骨髓抑制，包括持续的全血细胞降低，可能导致再生障碍贫血，且在一些病例中导致了致命的结果。在一些病例中，如同时服用其他与再生障碍贫血有关的药物(包括卡马西平、苯妥英、复方磺胺甲恶唑)，会使评估更为困难。

4.男性患者：服用替莫唑胺的男性患者应采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遗传毒性，因此在治疗过程及治疗结束后6个月之内，男性应避孕。由于接受替莫唑胺治疗有导致不可逆不育的可能，在接受该治疗之前应冰冻保存精子

5.肝肾功能损害者：肝功能正常的病人与肝功能轻中度异常的病人药代动力学结果相似 ；严重肝功能异常(Child’s Class III)或肾功能异常的患者尚无服用替莫唑胺的资料。根据替莫唑胺胶囊药代动力学特征，对于严重肝肾功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但应用时需倍加小心。