安康信 依托考昔片

治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征, 治疗急性痛风性关节炎。

本品用于口服，可与食物同服或单独服用。

关节炎

骨关节炎

推荐剂量为30mg每日一次。对于症状不能充分缓解的病人，可以增加至60mg每日一次。 在使用本品60mg每日一次，4周以后疗效仍不明显时，其他治疗手段应该被考虑。

急性痛风性关节炎

推荐剂量为120mg，每日1次。本品120mg只适用于症状急性发作期，最长使用8天。

使用剂量大于推荐剂量时，尚未被证实有更好的疗效或目前尚未进行研究。因此，治疗骨关节炎最大推荐剂量为每天不超过60mg。

治疗急性痛风性关节炎最大推荐剂量为每天不超过120mg。

因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。（见注意事项）

老年人、性别、种族

老年人、不同性别和种族的人群均不需调整剂量。

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child?Pugh评分5?6），本品使用剂量不应超过60mg每日1次。中度肝功能不全患者（Child?Pugh评分7?9），应当减量，不应超过每隔一日60mg的剂量，且可以考虑30mg每日1次的使用剂量。对重度肝功能不全患者（Child?Pugh评分>9），目前尚无临床或药代动力学资料。（见注意事项）

肾功能不全

患有晚期肾脏疾病(肌酐清除率<30mL/min)的患者不推荐使用本品。对于轻度肾功能不全(肌酐清除率≥30mL/min)患者不需要调整剂量。

在10项至少为期6 周的Ⅱb/ III期安慰剂对照临床试验中， 1572例骨关节炎患者接受依托考昔 30 mg 或60 mg 治疗；563 例患者接受依托考昔治疗达1 年。在10项在骨关节炎患者中进行的为期6～12周安慰剂对照试验中，至少有2%的接受依托考昔推荐剂量（30mg 和60mg）治疗的患者所发生的不良事件列于下表。列表时不考虑这些事件与药物的因果关系。因为这10项的治疗周期并不相同，并且试验中的患者暴露于药物的时间也不相同, 所以这些百分比并不表示累积的发生率。

以下患者禁用本品：

对其任何一种成份过敏。

有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

充血性心衰（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级II-IV）。

临床试验提示相比于安慰剂和一些非甾体抗炎药（萘普生），选择性环氧化酶－2 抑制剂发生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中风）的危险性增加。因为选择性环氧化酶－2 抑制剂的心血管危险性可能会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。

对于有明显的心血管事件危险因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟）或末梢动脉病的患者, 在接受本品治疗前应经过谨慎评估。

即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/ 或体征以及如果发生应采取的步骤。

患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

因为选择性环氧化酶－2 抑制剂对血小板不具有作用, 因此不可以此类药物替代阿司匹林用于预防心血管疾病。本品是此类药物中的一种，并不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治疗。

避免与其它任何非甾体抗炎药或者阿司匹林合并用药。

当依托考昔、其他选择性环氧化酶－2 抑制剂和非甾体抗炎药与阿司匹林（即使是低剂量）合用时，发生胃肠道不良事件（胃肠道溃疡或其他胃肠道并发症）的危险性增高。目前尚未有长期临床试验充分评估比较选择性环氧化酶－2 抑制剂与阿司匹林合用和非甾体抗炎药与阿司匹林合用对胃肠道安全性差异。

对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。肌酐清除率<30ml/min 的患者应用本品的临床经验非常有限。如必须用本品开始治疗这些患者，建议密切监测患者的肾功能。

非甾体抗炎药的长期使用可导致肾乳头坏死和其它肾脏损伤。肾脏分泌的前列腺素可能对维持肾灌注起到代偿作用。因此，在肾脏灌注受损时，使用本品可导致前列腺素生成减少，继而使肾血流量减少，从而损害了肾功能。最有可能发生这种反应的病患包括已患有明显肾功能不全、失代偿性心功能衰竭或肝硬化的患者。对这些患者应考虑监测肾功能。

对明显脱水征象的患者，应当谨慎使用本品。建议在开始用本品治疗前补充水分。

与其他已知能抑制前列腺素合成的药物一样，一些患者服用本品后出现体液潴留、水肿和高血压。对原有水肿、高血压或心衰的患者使用本品时应考虑到体液潴留、水肿或高血压的可能性。所有非甾体抗炎药（NSAIDs），包括依托考昔与新发和复发性的充血性心力衰竭的有关（见不良反应）。尤其在高剂量时, 服用本品可能比其他非甾体抗炎药和选择性环氧化酶－2 抑制剂使用者，较常发生高血压也较严重, 因此使用本品治疗期间，要特别注意血压监测。如果血压明显升高，须考虑其他治疗。

在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。医生应当注意到某些患者可能会发生与治疗无关的上消化道（GI）溃疡/ 溃疡并发症。虽然不排除依托考昔胃肠毒性的危险性，但是 MEDAL项目的结果显示，患者服用依托考昔60mg或90mg每日1 次的胃肠毒性危险性明显低于双氯芬酸钠每日150mg 。在对比布洛芬和萘普生的临床研究中，服用本品 120mg 每日1 次的患者发生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危险性要比应用非选择性非甾体抗炎药的患者低，但比安慰剂组高。用本品治疗的患者中有上消化道溃疡/ 溃疡并发症发生。这些事件可以发生在使用的任何时间而没有任何预先征兆。除了治疗因素，既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血（PUB ）史的患者，包括有溃疡性大肠炎，克隆氏病的病史患者以及年龄大于65岁的患者发生 PUB 的危险性较高，应慎用，以免病情恶化。

临床试验显示, 在服用本品每日60mg和90mg治疗 1 年的患者中，约有 1%曾出现谷丙转氨酶和/ 或谷草转氨酶升高（约为正常值上限的 3 倍或以上）。在与活性药物进行比较的临床试验中，用本品每日60和90mg 治疗的患者中谷草转氨酶和/ 或谷丙转氨酶升高的发生率与用萘普生每日1000mg治疗组相似，但要明显低于双氯芬酸150mg 组的发生率。在用本品治疗的患者中，谷草转氨酶和/ 或谷丙转氨酶升高都能恢复，而且在患者持续接受治疗的情况下, 约半数患者谷草转氨酶和/ 或谷丙转氨酶恢复正常。

对症状和/ 或体征提示肝功能异常，或经化验证实肝功能异常的患者，应评估有无肝功能持续异常。如果肝功能持续异常（正常值上限的3 倍），应当停用本品治疗。

对正在服用依托考昔的老年人和肾脏、肝脏或心脏功能障碍的患者，应当维持适当监测。如果治疗过程中出现恶化，应采取适当的措施，包括终止治疗。

据上市后监测过程的报道，与使用非甾体抗炎药和某些选择性环氧化酶－2抑制剂有关的严重皮肤反应，包括剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合症和中毒性表皮坏死松解症型风疹在内的部分致命性反应（参见[不良反应]）极为罕见。这些严重事件可以发生在没有任何预兆的情况下。患者在治疗期早期出现以下反应时具有最高的危险性：大多数病例在治疗开始的最初一个月发生。已经报道接受依托考昔的患者出现严重的超敏反应（例如过敏反应和血管性水肿）（参见[不良反应]）。某些选择性环氧化酶-2 抑制剂可以增加有药物过敏史的患者诱发皮肤反应的危险性。依托考昔应该在首次出现皮疹、粘膜损伤或任何其它过敏症候时停止使用。

此外，本品可掩盖感染的体征- 发热。尤其给正在进行抗感染治疗的患者应用本品时应注意。

依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。

在临床剂量范围之内或更高剂量下，本品是具有口服活性的、选择性环氧化酶? 2抑制剂。目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶? 1（COX-1 ）和环氧化酶? 2（COX-2 ）。COX-1 参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1 的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2 主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶－2 的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。

根据临床药理研究，在本品每日150mg 剂量之内，对COX-2 的抑制作用呈现剂量依赖性，但对COX-1 无抑制作用。

临床试验中受试者分别接受本品每日120mg（每日一次）、萘普生 500mg（每日2 次）或安慰剂，检测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。同安慰剂相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约80% 。这些研究进一步支持本品是COX-2 的选择性抑制剂。

血小板功能

在多剂量研究中，受试者每日服用本品150mg(共9 天), 与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药250mg 或500mg 对出血时间也没有影响。体内研究显示，在150mg 剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与本品的COX-2 选择性一致。

毒理研究

遗传毒性：依托考昔无遗传毒性和致突变作用。

依托考昔可随哺乳期大鼠的乳汁分泌（见[孕妇和哺乳期妇女用药]）。

生殖毒性：大鼠研究表明，给药量达15mg/kg/ 天（暴露量约为人体服药 90mg时暴露量的1.5倍）时未发现发育异常。在家兔试验中，当药物暴露量约为人体服药90mg时暴露量的2 倍时，发现了低发生率的心血管畸形和着床后流产增加。

在药物暴露量相当于或低于人体服药90mg时的暴露量时，未发现发育异常。