可瑞达 帕博利珠单抗注射液

博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

该适应症在中国是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。

本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。

推荐剂量：帕博利珠单抗的推荐给药方案为2mg/kg剂量静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。已观察到接受帕博利珠单抗治疗肿瘤的非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。

如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议増加或减少剂量。有关永久停药或暂停给药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。

既往出现过免相关性心肌炎的患者重新开始帕博利珠单抗的安全性尚不明确。

除非表1中另有规定，否则对于4级或3级复发性不良反应，帕博利珠单抗应永久停药。

特殊人群

帕博利珠单抗在儿童人群（＜18岁）中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。

老年人群

老年（≥65岁）与年轻患者（＜65岁）在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。

肾功能不全

轻度或中度督功能不全患者无需判量调整。帕博利珠单抗尚未在重度肾功能不全患者中进行研究（参见[注意事项]和[药代动力学]）。

肝功能不全

轻度肝功能受损患者无需剂量调整。帕博利珠单抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行研究（参见[注意事项]和[药代动力学]）。

眼黑色素瘤

帕博利珠单抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性数据有限（参见[临床试验]）。

给药方法

帕博利珠单抗必须通过静脉输注30分钟以上。帕博利珠单抗不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。

给药前药品的稀释指导如下

溶液制备和输液

◆请勿摇晃药瓶。

使用前将药瓶恢复至室温（25℃或以下）。

令稀释前，药瓶可从冰箱取出（温度在25℃或以下）最长放置24小时。

给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。浓缩液是一种无色至轻微乳白色、无色至微黄色溶液。如果观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。

令抽取所需体积最多4mL（100mg）浓缩液，转移到含有9mg/mL（0．9％）気化钠或50mg／mL（5％）葡萄糖的静脉输液袋中，制备最终浓度范围为1至10mg/mL的稀释液。每个小瓶过量灌装0.25ml（每个小瓶的总内容物为4.25ml），以确保能回收4m浓缩液。将稀释液轻轻翻转混匀。

从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用。不得冷冻。稀释溶液如不能立即使用，在2－8℃条件下，理化稳定性为24小时。该24小时包括室温下（25℃或以下）最长保存6小时。冷藏后，药瓶和/或静脉输液装必须在使用前恢复至室温。使用内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2－5um过滤器的输液管线进行静脉输注，输液时间应大于30分钟。

请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。

令帕博利珠单抗仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

应根据当地要求对任何未使用的医药产品或废物进行处置。

国外临床试验

安全性特征总结

帕博利珠单抗最常发生免疫相关不良反应。其中大部分（包括重度反应）会在给予适当的药物治疗或停用帕博利珠单抗后

缓解（见下文“选定不良反应描述”）。

临床研究中，已在3，830例晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典猴奇金淋巴痛及尿路上皮癌患者中评价了帕博利珠单抗4

个剂量（2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次）单药治疗的安全性。最常见（>10％）的

不良反应是：疲劳（21％），瘙痒（16％），皮疹（13％），腹泻（12％）和恶心（10％）。所报告的大多数不良反应的严重程度为1级或2级。最严重的不良反应为免疫相关不良反应和重度输液相关反应（参见[注意事项]）。

不良反应汇总

表2列出了帕博利珠单抗临床研究中（3，830例受试者）观察到的以及上市后使用报告的不良反应。按照系统器官分类和

发生频奉列出这些反应。发生频率定义如下：十分常见（≥10％），常见（1％－10％，含1％），偶见（0．1％－1％，含0．1％），罕见（0．01％－0．1％，含0．01％），十分军见（0．01％），未知（无法从已获得的数据估算发生频率）。在每个发生频率分组内，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。

特定不良反应描述

以下免疫相关不良反应的数据基于在临床研究中接受过3种剂量( 2mg/kg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次)帕博利珠单抗治疗的患者。针对这些不良反应的处理指南(详见(注意事项] )。

免疫相关不良反应

免疫相关性肺炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有139例(3.6％)患者发生肺炎，2、3、4、5级病例分别有56例( 1.5％)、38例( 1.0％) 、9例(0.2％) 和5例(0.1％)。至肺炎发 生的中位时间为3.7个月(范围2天至21.3个月 )。中位持续时间为2.1个月(范围1天至17.2 个月)。肺炎导致60例( 1.6％ )患者终止帕博利珠单抗治疗。81例患者肺炎痊愈，1例患者留下后遗症。

免疫相关性结肠炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有71例( 1.9％)患者发生结肠炎，2、3、4级病例分别有15例(0.4％)、44例(1.1％)和3例( <0.1％)。至结肠炎发生的中位时间为3.6个月(范围7天至16.2个月)。中位持续时间为1.3个月(范围1天至8.7 个月)。结肠炎导致18例( 0.5％ )患者终止帕博利珠单抗治疗。61例患者结肠炎痊愈。

免疫相关性肝炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有23例(0.6％ )患者发生肝炎，2、3、4级病例分别有4例(0.1％)、16例( 0.4％ )和2例(<0.1％)。至肝炎发生的中位时间为1.3个月( 范围8天至21.4个月)。中位持续时间为1.5个月(范围8天至20.9 个月)。肝炎导致7例( 0.2％)患者终止帕博利珠单抗治疗。19例患者肝炎痊愈。

免疫相关性肾炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有15例(0.4％)发生肾炎，2、3、4级病例分别有3例(0.1％)、10例(0.3％)和1例( <0.1％)。至肾炎发生的中位时间为4.9个月(范围12天至12.8个月)。中位持续时间为1.8个月(范围10天至10.5个月以上)。肾炎导致7例( 0.2％)患者终止帕博利珠单抗治疗。9例患者肾炎痊愈。

免疫相关性内分泌疾病

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有21例(0.5％)患者发生垂体炎，2、3、4级病例分别有6例( 0.2％)、12例(0.3％)和1例( <0.1％)。至垂体炎发生的中位时间为3.7个月(范围1天至17.7个月)。中位持续时间为3.3个月(范围4天至12.7 个月)。垂体炎导致6例( 0.2％ )患者停止帕博利珠单抗治疗。10例患者垂体炎痊愈，2例患者留下后遗症。

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有135例( 3.5％ )患者发生甲状腺功能亢进，2级或3级病例分别有32例( 0.8％ )和4例(0.1％)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为1.4个月(范围1天至21.9个月)。中位持续时间为2.1个月(范围10天至15.5 个月)。甲状腺功能亢进导致2例( 0.1％ )患者停止帕博利珠单抗治疗。104例( 77％ )患者甲状腺功能亢进症痊愈，1例患者留下后遗症。

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有345例( 9.0％ )患者发生甲状腺功能减退，2级或3级病例分别有251例( 6.6％ )和4例( 0.1％)。至甲状腺功能减退发生的中位时间为3.5个月( 范围1天至18.9个月)。未达到中位持续时间(范围2天至29.9 个月)。1例患者(< 0.1％ )由于甲状腺功能减退停止帕博利珠单抗治疗。81例( 23％ )患者甲状腺功能减退症痊愈，6例患者

留下后遗症。经典霍奇金淋巴瘤患者(n=241 )中，甲状腺功能减退的发生率为14.1％ (所有等级)，3级不良反应占0.4％。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有63例( 1.6％)患者发生免疫相关的重度皮肤反应，2级或3级病例分别有4例(0.1％)和52例( 1.4％)。至重度皮肤反应发生的中位时间为2.5个月( 范围4天至21.5个月)。中位持续时间为2.0个月(范围3天至17.8 个月)。重度皮肤反应导致6例(0.2％ )患者停止帕博利珠单抗治疗。41例患者重度皮肤反应痊愈。

已有观察到罕见的SJS和TEN病例(其中一些病例结局为死亡) ( 参见[用法用量]和[注意事项] )。

免疫原性

国外患者数据:

国外临床研究中，帕博利珠单抗治疗剂量为2 mg/kg每3周1次，200 mg每3周1次或10 mg/kg每2周1次或每3周1次，2,034例可评价患者中有36例( 1.8％ )治疗后抗帕博利珠单抗抗体检测呈阳性，其中9例( 0.4％ )患者出现抗帕博利珠单抗的中和抗体。没有证据显示抗帕博利珠单抗结合或中和抗体形成导致药代动力学或安全性特征发生变化。

中国患者数据:

在67例中国可评价受试者中治疗后未出现抗帕博利珠单抗抗体。

中国临床试验

KEYNOTE- 151:中国经治黑色素瘤患者中的开放性研究

KEYNOTE- -151研究为一项在既往接受过一-线全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心、非对照、lb期临床研究，用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性。103例入组患者接受帕博利珠单抗2 mg/kg每3周给药一次。

帕博利珠单抗治疗组最常见(≥5％ )的药物相关不良事件为甲状腺功能减退(23.3％)、高甘油三酯血症( 20.4％)，血乳酸脱氢酶升高( 15.5％)，丙氨酸氨基转移酶升高( 14.6％),疲劳( 14.6％)，皮疹( 13.6％),白细胞计数下降( 11.7％),贫血( 10.7％)，高血糖症( 10.7％)，血胆红素升高( 10.7％)，瘙痒( 10.7％)，天冬氨酸氨基转移酶升高( 9.7％)，中性粒细胞计数下降( 9.7％)，高尿酸血症( 8.7％)，食欲下降( 7.8％)，结合胆红素升高( 6.8％)，血肌酸激酶升高( 6.8％)，甲状腺功能亢进(5.8％)，乏力( 5.8％ )和血胆固醇升高( 5.8％)。

按照CTCAE级别最常见的(≥5％ )具有临床意义的实验室数值变化(从低于3级变为≥3级，或从0级变为2级)分别为:淋巴细胞计数减少( 11.7％)，血红蛋白减少( 9.7％)，γ-谷氨酰转移酶升高( 8.7％)，ALT升高(6.8％)，AST升高( 6.8％)，胆红素升高(5.8％)，血磷下降( 5.8％)和血钠下降( 5.8％)。

29.1％受试者发生免疫介导性不良反应及输液反应，分别为甲状腺功能减退(23.3％)，甲状腺功能亢进(5.8％)，自身免疫性甲状腺炎( 2.9％)，间质性肺病(1.0％)，自身免疫性肝炎(1.0％)，超敏反应( 1.0％ )和横纹肌溶解( 1.0％)。其中肝炎和肌炎为3- 5级毒性。

KEYNOTE-151研究中国患者的总体安全性特征与全球人群一致。

对本说明书[成份]项下的活性成份和辅料过敏者禁用。

兔疫相关不良反应

接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。帕博利珠单抗治疗期间发生的大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断帕博利珠单抗、皮质类固醇治疗和成支持治疗来处理。帕博利珠单抗末次给药后也会发生免疫相关不良反应。免疫相关不良反应可同时发生在多个器官系统。

对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1级时，需至少ー个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生皮质类固薛无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑

制剂。

如果不良反应保持在≤1级，且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后2周内重新开始帕博利珠单抗治疗。

除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外（参见[用法用量]项下剂量调整部分和[不良反应]），对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疸相关不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。

免疫相关性肺炎

接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肺炎报告，包括致死病例（参见[不良反应]）。应对患者肺炎的相关体征和症状进行监測。疑似肺炎的病例应用影像学检查进行确认并排除其他可能病因。

对于≥2级肺炎患者应给予皮质类固醇治疗（初始剂量为1－2mg／kg天泼尼松或等效剂量，之后逐新减少剂量）。出现2级

肺炎的患者暂停使用帕博利珠单抗，出现3级、4级或复发性2级肺炎的患者应永久停用帕博利珠单抗（参见[用法用量]）。

免疫相关性结肠炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有结肠炎报告（参见[不良反应]）。应对患者结肠炎的相关体征和症状进行监测，并排除其他可能病因。对于≥2级结肠炎给予皮质类固醇（初始剂量为1－2mg/kg／天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量），发生2级或3级结肠炎的患者暂停使用帕博利珠单抗，发生4级结肠炎的患者永久停用帕博利珠单抗（参见[用法用量]）。

应考虑胃肠穿孔的潜在风险。

免疫相关性肝炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肝炎报告(参见[不良反应])。应对患者肝功能的变化[治疗开始时、治疗期间(定期)以及基于临床评估具有指征时]和肝炎症状进行监测，并排除其它病因。给予皮质类固醇治疗[初始剂量为0.5 -1 mg/kg/天(针对2级肝炎)和1-2 mg/kg/天(针对≥3级肝炎)泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量，并根据肝酶升高的严重程度决定是暂时停药还是永久停药(参见[用法用量])。

免疫相关性肾炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告(参见[不良反应] )。应对患者肾功能的变化进行监测，并排除肾功能损伤的其他病因。对于≥2级肾炎给予皮质类固醇(初始剂量为1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量)。根据肌酐升高的严重程度，2级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗，3级或4级肾炎患者应永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。

免疫相关性内分泌疾病

帕博利珠单抗治疗可发生重度内分泌疾病，包括垂体炎、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。

发生免疫相关内分泌疾病时，可能需要长期使用激素替代治疗。

接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了垂体炎(参见[不良反应])。应对垂体炎患者的体征和症状进行监测(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全)，并排除其他病因。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法治疗继发性肾.上腺功能不全。症状性垂体炎应暂停使用帕博利珠单抗，直到经激素替代治疗后病情得到控制。如果需要，可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后继续使用帕博利珠单抗(参见(用法用量])。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。

接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒(参见[不良反应] )。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。1型糖尿病患者应给予胰岛素治疗，3级高血糖患者应暂停使用帕博利珠单抗，直到病情得到控制为止(参见[用法用量])。

接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了甲状腺功能紊乱，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和甲状腺炎，可在治疗过程中任何时间发生。因此，应对患者甲状腺功能的变化[治疗开始时、治疗期间(定期)以及基于临床评估具有指征时]及甲状腺疾病的临床体征和症状进行监测。甲状腺功能减退可以使用激素替代治疗，无需中断帕博利珠单抗治疗或使用皮质类固醇。可以对症处理甲状腺功能亢进。发生≥3级甲状腺功能亢进时应停用帕博利珠单抗，直至恢复至≤1级甲状腺功能亢进。对于3级或4级甲状腺功能亢进改善至2级或更低的患者，如果需要，可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用帕博利珠单抗(参见[用法用量]和[不良反应])。应监测甲状腺功能和激素水平，以保证适当激素替代治疗。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有免疫相关重度皮肤不良反应报告(参见[不良反应] )。应监测患者的疑似重度皮肤不良反应，并应排除其他病因。根据不良反应的严重程度，暂停或永久停用帕博利珠单抗，并应给予皮质类固醇(参见[用法用量])。

接受帕博利珠单抗治疗的患者中报告了SJS或TEN,有致死病例(参见[不良反应] )，对于SJS或TEN体征或症状,应暂停使用帕博利珠单抗，并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。如果患者确诊SJS或TEN,应永久停用帕博利珠单抗(参见(用法用量])。

对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，应谨慎考虑使用帕博利珠单抗。

其他免疫相关性不良反应

在临床试验或.上市后使用中报告了以下其他有临床意义的免疫相关不良反应，包括严重和致死病例:葡萄膜炎、关节炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利( Guillain-Barre )综合征、肌无力综合征、溶血、贫血、结节病和脑炎(参见[用法用量]和[不良反应])。

应根据不良反应的严重程度，暂停使用帕博利珠单抗，并给予皮质类固醇治疗。

如果不良反应保持在≤1级，并且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg泼尼松或相当剂量，则可以在最后一剂帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。

对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疫相关不良反应，必须永久停用帕博利珠单抗治疗(参见[用法用量]和[不良反应])。

在上市后接受PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。帕博利珠单抗治疗可能会增加实体器官移植排斥的风险。在这些患者中应权衡帕博利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。

异基因造血干细胞移植(HSCT)的并发症

异基因HSCT后使用帕博利珠单抗治疗

在既往接受过异基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠单抗治疗后有发生急性移植物抗宿主病( GVHD),包括致命性GVHD的报道。移植手术后出现GVHD的患者，在使用帕博利珠单抗治疗后可能会增加GVHD风险。对于进行过异基因HSCT的患者，应考虑帕博利珠单抗治疗的获益与可能的GVHD风险。

临床试验排除的患者

患有以下病症的患者被排除在临床试验之外:活动性中枢神经系统转移; ECOG PS≥2; HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活动性全身性自身免疫疾病;间质性肺病;既往需要全身皮质类固醇治疗的肺炎;对另一种单克隆抗体有严重过敏史;正在接受免疫抑制治疗以及具有使用pilimumab治疗的重度免疫相关不良反应( 定义为任何4级毒性或需要12周以上皮质类固醇治疗(>10 mg/天泼尼松或等效药物)的3级毒性)史。临床试验中有需要系统治疗的活动性感染患者被排除。基线时肾脏(肌酐>1.5xULN)或肝脏(胆红素>1.5xULN, ALT、AST>2.5x ULN,无肝转移)临床显著异常的患者也被排除出临床试验，因此，在重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。

输液相关反应

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有重度的输液相关反应报告，包括超敏和过敏反应(参见[不良反应])。对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗;可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。

多发性骨髓瘤

对于多发性骨髓瘤患者，在沙利度胺类似物和地塞米松的基础，上加用帕博利珠单抗治疗后，死亡率增加。

在多发性骨髓瘤患者的两项随机临床试验中，在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗后( PD-1或PD-L1阻断抗体没有获批该适应症)，导致死亡率增加。除对照临床试验外，不推荐采用PD- -1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。

胚胎毒性

基于其作用机理，在妊娠期间使用本品可能会对胎儿造成伤害。动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受将PD -1/PD-L1信号传导途径与维持妊娠联系起来。如果在妊娠期间应用了这一药物，应向患者告知对胎儿的潜在危害。建议育龄女性在帕博利珠单抗治疗期间采用高效避孕方法，并在最后一-次帕博利珠单抗用药后4个月内持续避孕。

配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

对驾驶和操作机器能力的影响

帕博利珠单抗可能对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。有帕博利珠单抗给药后出现疲劳的报告(参见[不良反应])。