注射用唑来膦酸浓溶液

本品适用于与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害，也用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

1、成人和老年人：

（1）推荐剂量为4mg。用100ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液进一步稀释唑来膦酸浓溶液，进行不少于15分钟静脉输注。

（2）对于HCM患者（白蛋白校正的血清钙≥3.0mmol/l或12mg/dl），应接受单次输注。有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应检测血肌酐水平。

（3）给药前必须测试患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。

（4）对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。

2、肾功能不全：

（1）HCM：对于合并有严重肾功损害的HCM病人，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL的病人是被排除在外的；对于血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL的HCM病人，不需要调整本品的剂量。

（2）已发生骨转移的病人：对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人，在开始使用本品治疗时，需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用本品药物进行治疗之前，若患者对于已经出现了严重肾功能不全症状（其CrCl30ml/min），此时，建议不要使用本品进行治疗。在本品的临床试验中，血清肌酐265μmol/l或3.0mg/dl的病人是被排除在外的。

①在使用本品药物进行治疗之前，若骨转移患者已经出现了轻度至中度肾功能不全症状（CrCl=30-60ml/min），此时，建议按照以下剂量给予本品药物：CrCl60ml/min：4.0mg；CrCl50-60ml/min：3.5mg；CrCl40-49ml/min：3.3mg；CrCl30-39ml/min：3.0mg。

②此剂量是根据假设AUC目标值为0.66（mgxhr/l）（CrCl=75ml/min）而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75ml/min病人一样的AUC值。从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。

③在临床试验中，对于肾功能恶化的定义是这样的：血清肌酐浓度从基线正常值（1.4mg/dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐浓度从基线异常值（1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值10%范围内时才继续本品的治疗。重新使用本品的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。

3、配制减少剂量的本品药物说明：按照下列方法抽取适量所需的浓缩输液：3.5mg剂量抽取4.4ml；3.3mg剂量抽取4.1ml；3.0mg剂量抽取3.8ml将。抽取的浓缩液再用100ml的0.9%氯化钠溶液或100ml的5%葡萄糖溶液进行进一步的稀释。该药物剂量必须采用单次静脉输注的给药方法、且不得少于15分钟。

4、肝功能不全者：由于在严重肝功能不全患者使用经验有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。尚未建立本品对于儿童和青少年的安全性和有效性。

5、使用说明：输注用唑来膦酸4mg/5ml浓缩液仅限于静脉给药。需从一个小瓶中取出5.0ml浓缩液或所需数量的浓缩液，应用100ml无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。

1、本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似，约在1/3患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.9%）以及关节痛和肌痛（约3%）。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。

2、肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低（约20%的患者）。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。

3、已经有报道，在静脉输注Zometa后会出现胃肠道反应，如恶心（5.8%）和呕吐（2.6%）。也会有小于1％的患者在输液部位发生偶然性的局部反应，如发红或肿胀和/或疼痛。

4、在约1.5%的使用Zometa4mg治疗的患者中报告有厌食。

5、观察到少量皮疹或瘙痒病例（低于1％）。

6、与其它双磷酸盐类药物一样，在大约1％的患者中报告有结膜炎的症状。

7、在骨转移人群中曾有过肾功能受损的报告（2.3%）；然而，在该患者人群中也可能存在其它风险因素。在使用芳香酶抑制剂治疗的停经后早期乳腺癌女性的临床试验中报告有0.2%的肾功能受损。根据安慰剂对照研究的综合性分析，Zometa4mg治疗组的患者中约有5.2%的患者报告了重度贫血（Hb10%，常见：>1%-0.1%-0.01%-9、上市后用药经验：

（1）多数癌症病人在使用双膦酸盐类药物治疗后出现了骨坏死（主要为颌骨坏死）症状（不常见），大多数这样的病人均有局部感染体征（包括骨髓炎）、且多数报告是指癌症病人在拔牙或其它牙科手术后才发生了这些症状。颌骨坏死症状是由已经记录在案的多种危险因子造成的，这些因子包括已确诊的癌症、伴随的治疗措施（如化疗、放疗、皮质激素药物）和伴随的疾病情况（如贫血、凝血障碍、感染、已患有的口腔疾病）。虽然与这些危险因子的因果关系还没有确定，但是还是要谨慎地避免对病人进行牙科手术，以避免病人恢复期的延长（见注意事项）。

（2）在非常罕见的情况下，报道了出现了以下的不良事件：低血压导致晕厥或循环衰竭症状（主要发生在具有潜在危险因子的病人中）、嗜睡、支气管收缩、心房颤动、过敏性反应/休克、荨麻疹、巩膜炎和眼眶炎。

对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者、孕妇和哺乳期妇女禁用。

1、水化和电解质监测：

（1）给予本品前必须评价患者的情况以确保他们是处于足够的水化状态。

（2）有发生心功能衰竭危险的病人，应避免过度水化。

（3）在开始本品治疗后，应密切监测血清肌酐、血清钙、磷和镁。

（4）甲状腺术后患者由于甲状旁腺机能减退特别容易产生低血钙。

（5）如果出现低钙血症.低磷血症或低镁血症，须进行短期的补充治疗。未治疗的高钙血症病人一般均会出现一定程度的肾功能受损，因此，应当对病人的肾功能进行严密的监测。

（6）本品含有的活性成分与Aclasta（唑来膦酸注射液，密固达）药物的活性成分相同，因此，使用本品进行治疗的病人不得同时使用Aclasta进行治疗。

（7）决定采用本品治疗骨转移患者以预防骨相关事件时，应考虑到本品起效需2-3个月。

2、肾功能不全：

（1）已经有报道双膦酸盐类药物可能会导致肾功能不全症状，可能增加肾功受损的因素有脱水症状.以前已存在有肾功损害症状.额外增加循环使用本品或其它双膦酸盐类药物.使用对肾脏有害的药物.或输注时间短于推荐的时间。

（2）对有肾功能恶化迹象的HCM患者应进行适当的评价，以判断采用本品继续治疗的潜在益处是否超过可能的风险。

（3）如果本品的输注时间少于15分钟，肌酐升高的风险会增加一倍。因此，输注时间至少为15分钟并仔细监测。

（4）虽然在不少于15分钟的时间内给予4mg本品的用药方法可以使危险性降低了，但是病人的肾功能减退症状仍然会发生。已经有报道在开始给予本品药物后或单次给予本品药物后，病人就出现了肾功能恶化的症状.进而发展成肾衰和肾透析。在长期使用推荐剂量的本品用于预防发生骨骼相关事件的一些病人中，也出现了血清肌酐增加的症状，但是这种现象非常罕见。

（5）在每次给予本品药物之前，均应当对病人的血清肌酐浓度进行检测。对于伴有轻度至中度肾功损害的骨转移病人，在开始用药的时候，建议使用低剂量的本品。在治疗期间若有证据证明病人出现了肾功能减退的症状，应停止用药。只有当肌酐浓度恢复到基线值的10％以内的时候，才可以考虑重新用药。

（6）双膦酸盐类药物与肾功能不全相关。应定期监测血清肌酐水平：在前列腺癌患者的临床研究中，发生等级3的血清肌酐升高的患者在本品治疗组为5.4%，安慰剂组为1.3%。

（7）由于缺乏严重肾功能不全（血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL，肌酐清除率30ml/min）患者的临床安全性数据，因此，不推荐这类患者使用本品。

3、颌骨坏死：

（1）已经有报道在癌症病人使用双膦酸盐类药物（包括本品）进行治疗后，均出现了颌骨坏死症状。大多数病人还同时接受了化疗和皮质激素药物的治疗。在这些报告的病例中，多数病人均曾经接受过牙科疾病的治疗如拔牙，而且多数病例还有局部感染（包括骨髓炎）的体征。

（2）对于同时伴有危险因子（如癌症.化疗.皮质激素.口腔卫生不良）的病人在使用二膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。

（3）在使用药物治疗期间，对这些病人应尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨坏死的病人，如果进行牙科手术可能会使病人的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨坏死的危险性。主治医生需根据每个病人个体的利益/危险比值进行评估后再制订相应的治疗方案。

4、肌肉骨骼疼痛：

（1）在药物上市后的临床使用中，报道了在服用双膦酸盐类药物的病人中发生了偶然的严重骨与关节无力.和/或肌肉痛症状。但是，这些报告还是非常少见的。当然这类药物中也包括本品（唑来膦酸）。此不良反应发生的时间从用药后的第一天至数月不等，多数病人的症状会在停药后得到缓解。部分病人在重新给予相同的药物或其它双膦酸盐类药物后复发该不良反应症状。

（2）有报道阿司匹林敏感病人接受双膦酸盐而发生支气管收缩，但在本品临床试验8中尚未观察到。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：动物生殖研究，在大鼠实验中观察到胚胎毒性和致畸作用。兔子实验中没有发生胚胎毒性和致畸作用，但出现母体的毒性，所给剂量并非明显高于治疗剂量。由于没有对人类妊娠和哺乳期应用本品的经验，所以，妊娠期不应使用本品。

（2）哺乳：没有哺乳期妇女的用药经验，因此，哺乳期患者不应使用本品。

6、儿童用药：参见用法用量。

7、老年用药：参见用法用量。

8、药物过量：应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，应对患者仔细监测。如临床上出现严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。

1、唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。

2、双膦酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。

3、作用的分子机理还不清楚，长期动物研究表明，唑来牌酸可抑制骨吸收，但对骨的形成骨的矿化及机械性能没有不良影响。

4、唑来膦酸除了具有很强的抑制骨重吸收作用以外，还有多种抗肿瘤的作用，从而在骨转移病人治疗中达到了整体的疗效，唑来膦酸以下的特性已经在临床前试验中得到了证实。

5、体内实验：抑制破骨重吸收的作用（通过改变骨髓中的微环境，从而抑制了肿瘤细跑的生长），抗血管形成的作用、抗疼痛的用。

6、体外实验：抑制成骨细胞增生的作用、对肿痛细胞具有直接抑制细胞生长和细胞凋亡前的作用、对其它抗癌药具有协同的抑制细胞效应、抗附着/侵入的作用。