环孢素注射液说明书

环孢素注射液的说明书

【药品名称】：: 环孢素注射液

【英文名称】：: Ciclosporin Injection

【批准文号】：: H20150095

【处方类型】：: 处方药Rx

【医保类型】：: 医保

【药品类型】：: 化学药品

【适应症】：

1、器官移植：由于存在过敏的风险，只有在不能口服（如刚刚术后）或是胃肠吸收受损的情况下才进行静脉注射输注本品。此类病人应尽可能快地转向口服制剂（环孢素软胶囊）的治疗。预防肾、肝、心脏、心肺联合、肺和胰腺移植的排斥反应；治疗既往接受其它免疫抑制剂治疗但出现排斥反应的患者。

2、骨髓移植：预防移植物排斥反应；移植物抗宿主病（GVHD）的初期预防和治疗。

【用法用量】：

1、用法：浓缩液应用生理盐水或5％葡萄糖按1：20或1：100比例稀释。然后缓慢静脉输入，时间应大约为2-6小时。一经稀释，溶液必须于24小时内使用或遗弃。

2、操作建议：应使用玻璃输注瓶。塑料瓶必须符合欧洲药典关于血液制品用塑料容器规定，且不含PVC。输注用浓缩液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能导致PVC中的邻苯二甲酸酯剥离。瓶子和瓶塞应不含硅油和任何脂类物质。至于儿童不可触及处。

3、剂量和用法：如下的建议剂量只作为指导原则。建议剂量为3-5mg/kg，约相当于口服剂量的1/3。对血中环胞素水平的日常监测至关重要，可应用单克隆抗体酶联免疫法进行监测。所得结果作为决定不同个体病人所需获得靶浓度的剂量的指导（查询有关血液水平监测信息见预防节）。

（1）器官移植：当环胞素与其它免疫抑制剂（如皮质类固醇，或作为3-4种药物治疗方案中的一种药物）联合应用时，应给予较小剂量（如静脉输注1-2mg/kg/天，然后口服3-6mg/kg/天）。病人应尽早进行口服环胞素的治疗。

（2）骨髓移植：第一次给药应在移植前一天进行，最好为静脉输注3-5mg/kg/天。在术后的最初阶段应每日注射该剂量，最多不超过2周。改为口服维持治疗后，剂量约为12.5mg/kg/天。胃肠道失调吸收受损的病人可以继续静脉输注。部分病人在停服环胞素后可出现GVHD。GVHD通常是由重建导致。

【副作用】：

1、许多与环孢素治疗有关的副作用呈剂量依赖性并在剂量降低后减退。所有适应症的不良反应范围基本一致仅在发生率和严重程度上有所不同。由于用于移植的适应症起始剂量更大，维持治疗所需时间更长，故移植受者的不良反应较其它适应症患者治疗时更常见和更严重。静脉给药后有过敏反应报告（见警示）。

2、感染：接受免疫抑制治疗的患者包括环孢素和含环孢素的配药方案，会增加感染的危险（病毒细菌真菌寄生虫）（见[注意事项】）。可能发生全身和局部两种感染。原有的感染也可能加剧。多瘤病毒感染可能导致多瘤病毒相关肾病（PVAN）或者JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）。已有严重的或致命性的事件的报告

3、肿瘤：良性的、恶性的及末确定的（包括衰肿和息肉）。接受免疫抑制治疗的患者包括环孢素和含环孢素的配药方案。会增加淋巴瘤或淋巴细胞增生性疾病和其他恶性肿瘤的患病危险尤其是皮肤癌。伴随药物治疗强度加大和持续时间延长可增加患恶性肿瘤的频率。一些恶性肿瘤可能是致命的。其在移植患者的发生率和分布与接受传统免疫扣制剂患者的相似。

4、不良反应按照首栏的发生频率被分级使用下列常规分类法最大频率为第一级：很常见（≥110）：常见（≥1/100.<1/10）：不常见（≥1/1,0001/100）：少见（≥110,000.<1/1,000很少见（<1/10,000）。包括孤立病例报告。

（1）血液和淋巴系统病变：

不常见：贫血、血小板减少症。

少见：微血管病性溶血性贫血、溶血性尿毒综合征。

（2）代谢和营养失调：

很常见：高脂血症。

常见：厌食症、高尿酸血、高钾血症、低血镁。

很少见：高血糖症。

（3）神经系统功能障碍：

很常见：震颜、头痛包括偏头痛、感觉异常。

不常见：脑病征兆：惊厥。精神错乱、定向障碍、反应性降低、激动、失眠视觉障碍、皮质性盲、昏迷、轻瘫、小脑性共济失调。

少见：运动多发性神经病变。

很少见：视盘水肿包括视神经乳、水肿、继发于良性颅内压增高的可能视力受损。

（4）心血管疾病：

很常见：高血压、心绞痛。

很少见：心肌梗死。

（5）胃肠道病变：

常见：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、牙龈增生。

少见：胰腺炎。

（6）肝胆病变：

常见：肝功能异常。

（7）皮肤及皮下组织病变：

常见：多毛症。

不常见：过敏性皮疹。

（8）肌肉骨骼系统疾病：

常见：肌肉抽筋、肌痛、关节痛、骨折、关节脱位、滑膜囊肿、滑囊炎、僵硬、肌腱疾病、肌肉无力、肌病。

（9）肾脏和泌尿功能障碍：

很常见：肾功能障碍(见【注意事项】）。

（10）生殖系统和乳腺疾病：

少见：月经不调男性乳腺发育。

（11）肿瘤：

常见：乳腺纤维腺瘤、乳腺癌。

不常见：皮肤恶性肿瘤【鳞状细胞(0.9%)和基底细胞（0.4%）癌】。

（12）感染：

常见：细菌、真菌感染、病毒感染（包括单纯疱疹和带状疱疹等）。

（13）全身性疾病和用药部位反应：

常见：疲劳。

不常见：水肿、体重增加。

已知聚氧乙烯蓖麻油可引起高血脂和脂蛋白电泳异常。这些作用是可逆的，停药后恢复，通常不是停药的原因。

5、来自上市后经验的其他药物不良反应：

（1）有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病，潜在的疾病和其他混淆因素。包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下，主要是移植患者有死亡的报告。

（2）BK病毒性肾病曾见于接受免疫抑制剂包括环孢素治疗的患者。此类感染可导致严重后果包括肾功能恶化和肾移植物失去功能。

【禁忌】：

1、对环孢素或辅料中任何成份过敏（如对聚氧乙烯化蓖麻油具有高敏感性）者。

2、禁用于3岁以下儿童。

3、环抱素不能与他克莫司同时服用。

4、（其余参见说明书）。

【成分】：: 本品主要成分为环孢素。

【性状】：: 本品为淡黄色至棕黄色的澄明油状液体。

【注意事项】：

1、只有对免疫抑制治疗有经验的、能够进行必要监测的医生才能处方本品。接受本品的移植病人应该在配备有必需的实验室和医疗设备的中心进行治疗。应给予所有对随访有用的预防准备。包括定期全面的体格检查，测量血压，以及左右安全指数的监控，尤其是血清肌酐（如下）。负责维持治疗的医生应该收集用于病人随访的所有相关信息。

2、除与肾上腺皮质激素连用外，本品不能与其他免疫抑制剂合用。虽然有时本品与硫唑嘌呤或其它免疫抑制剂合用，目的却是通过其共同作用降低对肾脏功能的不良反应。若是这样，就存在产生过度免疫抑制的风险。伴随感染和形成淋巴瘤的可能性增加。

3、与其它免疫抑制剂相同，环孢素有增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险，尤其是皮肤的肿瘤。此种发生恶性肿瘤风险的增加与免疫抑制的程度和持续时间更加相关，与应用的是哪一个免疫抑制剂相关性不大。所以对一个包含多种免疫抑制剂的治疗方案必须慎重，因为它可能导致致命的淋巴增生紊乱和实质器官肿瘤的发生，一部分报道为致死。

4、考虑到皮肤恶性病变的潜在危险。应该提醒使用本品的病人，应避免过度暴露在阳光下、不要同时接受紫外线B的照射或紫外线A光化学疗法。

5、像病人应用其他免疫抑制剂一样，使用环孢素的病人易于发生细菌、霉菌、寄生虫和病毒的感染，且经常为机会致病菌。因为感染可能会致命的，所以应采取有效的预防与治疗措施，特别是接受长期多种免疫抑制剂治疗的病人。

6、应用本品治疗的最初几周内，一种常见的和潜在的严重并发症是血清肌酐和尿素氮水平的增高。这些功能性改变是剂量依赖性和可逆的，当减少剂量时通常会转为正常。部分长期治疗的病人可能导致肾脏的结构改变（如间质性纤维化），这些改变必须与肾脏移植病人的慢性排斥反应区分开来。应用本品治疗还可见剂量依赖性和可逆性的血清胆红素增加，偶有肝脏酶水平的增加。要求定期对肝脏和肾功能指标进行检查，必要时减少剂量。

7、对于老年病人，尤其应该注意监测肾功能。

8、当本品用于移植患者时，对环孢素血药浓度进行常规监测是重要的安全措施。使用本品治疗期间要定期监测血压，如果出现高血压，必须进行适当的抗高血压治疗。应优先使用不干扰环孢素药代动力学的抗高血压药物，如依拉地平或硝苯地平。

9、有报道少数病例应用本品治疗后导致轻微、可逆的血脂增加，因此在开始治疗前和其后一个月应监测血脂水平。如有增加，应减少饮食中脂肪摄入，并可适当减少本品的剂量。

10、环孢素增加发生高血钾的风险，特别是对于有肾功能不全的病人。在服用环孢素和同时服用保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、含有钾的药物及服用高钾的食物的病人中要慎用（参见与其他药物的相互作用）。在这种情况下，建议定期检查血钾水平。

11、环孢素因增加镁的排出可导致症状性低镁血症，特别是在移植期间。在移植期间建议监测血镁，特别是有神经症状时。如果确实需要，可以额外补充镁。

12、对于高尿酸血症的病人应特别注意。

13、在应用环孢素治疗期间，接种的疫苗效力可能降低，并且应避免使用活疫苗。

14、环孢素与乐卡地平联合应用时应注意观察。

15、环孢素可能增加同服的P糖蛋白底物（Pgp）药物如阿利吉仑的血液浓度。

16、浓缩输注液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，其已被报告会导致类过敏性反应，如面红、胸廓上移、非心因性肺水肿、急性呼吸窘迫、呼吸困难和喘息、血压改变和心动过速。因此，对于那些曾经接受含聚氧乙烯化蓖麻油药物（如CremophorEL）静脉注射或输液的病人，或易发生高敏感性反应的病人应特别小心。所有接受静脉输注本品的病人均应在输注后持续观察至少30分钟，此后应进行定期观察。一旦出现过敏反应则应中断输注。床旁应准备肾上腺素（水性溶液1：1000）和氧气。在输注本品前通过预防性地应用抗组胺药有可能防止类过敏性反应的发生。

17、因为环孢素注射液过敏反应的风险静脉输注只能用于不能口服吸收的患者。这些患者应尽可能快的转到口服环孢素软胶囊治疗。

18、肾功能的监测：由于本品能够损害肾功能，因此在治疗前应至少测量两次血浆肌酐值，从而建立一个可信赖的血清肌酐基线。在治疗的前三个月，应该每2个星期进行一次血清肌酐的监测。此后，如果血清肌酐的水平在可接受的范围内，或者保持稳定，可以考虑延长血清肌酐检测的时间。

19、根据肌酐值进行剂量调整：如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30％以上，应考虑降低本品剂量的25-50％，如果血清肌酐增加50％，给药剂量必须降低50％。即使患者检查值仍然在实验室正常范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在4个星期内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。

20、环孢素治疗期间的高血压：如果在治疗期间出现了高血压，并且不能通过相应的降压治疗得到控制，应降低本品的给药剂量或者终止本品治疗。

21、淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的早期检查监测：同其他免疫抑制剂治疗相同，使用本品可导致淋巴细胞增生紊乱和实质器官肿瘤的风险增加，尤其是皮肤，必须予以考虑。对于这些异常，长期使用本品的患者必须严密监测。如发现肿瘤前或肿瘤病变，应中止本品治疗。

22、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期：动物试验已证明了大鼠和家兔的生殖毒性。在怀孕妇女中使用本品的经验是有限的。在使用免疫抑制剂治疗的孕妇移植患者中增加了早产的风险。观察了最长达7年（最大约7岁）曾于胎儿期在子宫内暴露于环孢素（母亲服用环孢素）的儿童，这些儿童的肾功能和血压均正常，但观察例数有限。然而，尚未在孕妇中进行充分的对照试验，因此，在妊娠期间不应使用本品，除非能证明对母亲的潜在利益大于对胎儿的潜在风险。

（2）哺乳期：环孢素可进入乳汁。因此正在接受本品治疗的母亲不要哺乳。

23、儿童用药：对于儿童，通常其使用的剂量及给药方案与成人相同，尽管一些研究显示儿童可以使用和耐受较成人更高的剂量。

24、老年用药：环孢素在高龄患者的使用经验是有限的，但在已有的研究中表明，其使用剂量与推荐剂量没有差别。

25、药物过量：

（1）症状：少有本品急性药物过量的经验。然而，曾有报道，意外过量静脉用于早产儿导致了严重的中毒症状。

（2）治疗：对于所有的药物过量病例，应给予一般支持性、对症治疗。透析和活性炭血液吸附无法充分去除身体中的环孢素。

【药理作用】：

1、环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽。

2、临床药理：本品为T淋巴细胞功能调节药，具有以下药理作用及特点：

（1）特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性，但不抑制抑制性Ｔ淋巴细胞的活性，反而促进其增殖。

（2）抑制B淋巴细胞的活性。

（3）能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2干扰素-γ，亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1。