盐酸表柔比星

本品用于：

1、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病。

2、膀胱内给药有助于浅表性膀胱癌、原位癌的治疗和预防其经尿道切除术后的复发。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

盐酸表柔比星注射液：

1、本品应采用缓慢静脉或动脉内注射，也可加100-250ml氯化钠注射液点滴。在进行肝动脉插管介入治疗时，可用碘化油混和以期増强疗效。

2、常规剂量：表柔比星单独用药时成人剂量为60-90mg/m2体表面积，静脉注射，3-5分钟内注入体内。根据病人血象可间隔21天重复使用。

3、高剂量：若单独使用表柔比星治疗肺癌时，应按下述方案给药：

（1）未经治疗的小细胞肺癌：每天按体表面积120mg/m2，每三周一次。

（2）未经治疗的非小细胞肺癌（鳞状上皮细胞肺癌、大细胞肺癌或肺腺癌）：每天按体表面积135mg/m2，每三周一次；或45mg/m2，每三周的第一、二、三天各一次。

4、联合化疗时，可参阅阿霉素的联合化疗方案，以相应的较高剂量表柔比星替代阿霉素即可。

5、本品体外溶血性实验结果表明本品具有溶血特性，给药时注意缓慢给药或缓慢点滴并严密监测血象。

6、特殊人群给药：

（1）肝功能不全者：肝脏为表柔比星的主要代谢途径，肝功能不全可降低本品的清除率，引起药物总毒性的增加。故应降低给药剂量，中度肝功能受损患者（胆红素1.4-3mg/100ml或BPS滞留量＞15%），药量应减少50%。

（2）肾功能不全的患者：本品仅有少量经由肾脏排出，故轻、中度肾功能受损患者无需减少剂量，但严重肾衰患者（血清肌酐＞5mg/ml）应减少给药剂量。

（3）骨髓功能不全的患者：对因以往化疗、放疗、老年或骨髓浸润而造成骨髓造血功能不良的病人，可用小剂量（即常规剂量的60-75mg/m2体表面积，高剂量的105-120mg/m2体表面积）治疗。每个疗程的总量分2-3次使用。

7、使用注意：

保护措施：接触本品时，应釆取以下措施：

（1）给药人员应当接受过相关的配液及注射技术培训。

（2）孕妇不应从事接触本品的工作。

（3）给药人员应穿戴防护衣服、手套，并在接触本品后予以抛弃。

（4）注射时应在指定区域（最好在通风处），并铺上保护性的废弃吸水性塑料纸。

（5）所有配液及注射时用过的器具、手套等均应放入高危废弃袋中高温焚烧。

8、一旦发生药物外溢或泄漏，应给予低浓度的次氯酸钠（0.1%氯），最好是用肥皂水、水依次冲洗。一旦皮肤或眼睛意外接触本品，应用大量的清水、肥皂水或碳酸钠溶液冲洗，眼结膜应用盐水冲洗。并注意不要伤及皮肤，伤及皮肤时应寻求医疗监护。脱下手套后应立即洗手。

注射用盐酸表柔比星：

1、常规剂量：表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次60-120mg/m2，当表柔比星用来辅助治疗腋下淋巴阳性的乳腺癌患者联合化疗时，推荐的起始剂量为100-120mg/m2静脉注射，每个疗程的总起始剂量可以一次单独给药或者连续2-3天分次给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。

2、优化剂量：高剂量可用于治疗肺癌和乳腺癌。单独用药时，成人推荐起始剂量为按体表面积一次最高可达135mg/m2，在每疗程的第1天一次给药或在每疗程的第1、2、3天分次给药，3-4周一次。联合化疗时，推荐起始剂量按体表面积最高可达120mg/m2，在每疗程的第1天给药，3-4周一次。静脉注射给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。

3、膀胱内给药：表柔比星应用导管灌注并应在膀胱内保持一小时左右。在灌注期间，患者应时常变换体位，以保证膀胱粘膜能最大面积地接触药物。为了避免药物被尿液不适当的稀释，应告知患者灌注前12小时不要饮用任何液体。医生应指导患者在治疗结束时排空尿液。浅表性膀胱癌，表柔比星50mg溶于25至50mL生理盐水中，每周一次，灌注8次。对于有局部毒性(化学性膀胱炎)的病例，可将每次剂量减少至30mg，患者也可接受50mg每周一次共4次、然后每月一次共11次的同剂量药物膀胱灌注。医生可根据患者病情调整给药次数。

盐酸表柔比星注射液：

本品不良反应与阿霉素相似，但程度较低，尤其是心肌毒性和骨髓抑制毒性。

1、常见者为脱发（约见于70-80%的患者）、骨髓抑制（约见于50-60%的患者），食欲减退、恶心、呕吐。

2、注射处如有药液处溢，可导致红肿、局部疼痛、甚至蜂窝组织炎或坏死。

3、心肌毒性发生率和严重程度与本品累积剂量成正比。用药后虽常见心律异常、心动过速等，但多为一过性而很快恢复；迟发性严重心力衰竭大多在用药后半年以后或总剂量逾700-800mg时发生，应注意这种严重心肌损害有时可突发而无任何先兆，甚至常规心电图亦无异常发现。监测左心室射血指数（LVEF）和PEP/LVEF最为敏感。

4、肝肾功能损害罕见，但在本有慢性肝病或肝转移时可引起血清丙氨酸氨基转移酶升高甚或黄疸。

5、闭经、嗜睡、粘膜炎、腹泻、继发性白细胞下降、白血病等罕见。

注射用盐酸表柔比星：

已在不同适应症患者中进行了大量的临床试验，给予患者常规剂量和优化剂量的盐酸表柔比星。在临床试验中观察到的药物相关的严重不良事件如下所列,还包括来自上市后监测的数据。

1、感染和侵染：脓毒血症、肺炎、结膜炎、感染。

2、良性、恶性和性质未明的肿瘤（包括囊肿和息肉）：急性髓系白血病、急性淋巴细胞性白血病。

3、血液及淋巴系统异常：发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少、血小板减少症、贫血。

4、免疫系统疾病：过敏反应。

5、代谢及营养类异常：脱水、高尿酸血症、食欲下降。

6、眼部异常：角膜炎。

7、心脏异常：充血性心力衰竭、室性心动过速、房室传导阻滞、束支传导阻滞、心动过缓。

8、血管异常：休克、出血、动脉栓塞、栓塞、血栓性静脉炎、静脉炎、潮热、潮红。

9、呼吸系统、胸及纵隔异常：肺栓塞。

10、胃肠系统异常：胃肠道出血、胃肠道溃疡、腹泻、粘膜发炎、口腔黏膜炎、呕吐、胃肠道糜烂、胃肠痛、腹部不适、恶心、颊粘膜色、素沉着。

11、皮肤及皮下组织类异常：脱发、皮肤毒性、光敏反应、皮疹/瘙痒、皮肤病变、红斑、皮肤色素沉着过度、指甲色素沉着、荨麻疹。

12、肾脏及泌尿系统异常：色素尿。

13、生殖系统及乳腺异常：闭经。

14、全身性异常及给药部位各种反应：乏力、寒战、发热、不适。

15、各类检查：射血分数下降、转氨酶异常。

16、损伤、中毒及手术并发症：化学性膀胱炎、回忆现象。

上市后发现的ADR。

用药后1到2天尿液红染。

膀胱内给药后。

盐酸表柔比星注射液：

1、围血象白细胞低于3500或血小板低于5万禁用本品。

2、严重心肌功能不全，近期心肌梗塞，严重心律不齐患者禁用。

3、已用过足量的柔红霉素或阿霉素（总剂量≥400-500mg/m2）或对此二药呈过敏反应者禁用。

4、发热或严重感染，恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调、胃肠道梗阻患者禁用。

5、心肺、肝肾功能失代偿者禁用。

注射用盐酸表柔比星：

对表柔比星过敏或者对本产品任何其他成分，或其他蒽环类或蒽二酮药物过敏的患者。

1、静脉给药禁忌：

（1）持续的骨髓抑制。

（2）严重肝损伤。

（3）心肌病。

（4）最近发作过心肌梗死。

（5）严重的心律不齐。

（6）已用过最大累积剂量表柔比星和/或其他蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）或蒽二酮药物。

2、膀胱内给药禁忌：

（1）尿路感染。

（2）膀胱炎症。

（3）血尿。

盐酸表柔比星注射液：

1、本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下使用。本药总剂量不宜超过800mg/m2。

2、患带状疱疹等病例毒性疾病时不应使用本品；原有心肌病例变者慎用本品。

3、用药期间应多饮水，用药后可口服或肌注甲氧氯普胺，以预防胃肠道反应。

4、初始治疗应给予仔细的基础护理，包括各种实验室检查和心功能检查，并在治疗开始前，或/及在治疗进行过程中，应对肝功能进行评估检查（SGOT、SGPT、碱性磷酸酶、胆红素、BSP）。用表柔比星治疗的病人在第一疗程必须得到仔细严密的观察。

5、在每个疗程前后都应进行心电图检查，心电图的变化诸如T波低平或倒置、ST段压低或一过性可逆的心律失常均无需作为停药的指征。蒽环类，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压，收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。故对接受表柔比星治疗的病人，用药前需全面测定心脏功能，除监测心电图外，有条件时加作超声心动图和血清肌酸磷酸激酶活力测定，左心室射血指数（LVEF）和LVEF/PEP等检查。

6、对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加。有报道对以往未接受过蒽环类治疗的病人，仅在表柔比星蓄积剂量超过1000mg/m2时才出现充血性心力衰竭。但是，在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。

7、监测红细胞、白细胞和血小板计数，正常治疗方案下的白细胞减少通常是暂时的，于用药后第10-14天下降至最低，到第21天时恢复正常。

8、每7-10天检查周围血象一次，每1-2月随访肝功能一次。

9、和其它细胞毒药物一样，表柔比星可因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症，应仔细检查血尿酸水平，通过采用碱化尿液等措施以减少肿瘤溶解综合征并发症的发生。

10、发生骨髓抑制综合症时，应给予适当的药物治疗，如注射抗生素、集落刺激因子、输液等，并予以小心监测。

11、用本品后偶可出现肝功能损害，特别是丙氨酸氨基转移酶的增高甚或出现黄疸，如有上述情况宜暂时停药，俟黄疸消退、肝功能恢复正常后恢复用药。如实在不能停药，用量应相应减少。

12、本品在保存和用药时应避光。

13、给药说明：

（1）本品可经由动、静脉推注或滴注，也可浆膜腔内或膀胱内给药，但不能用作鞘内注射。

（2）本品尽可能在大静脉注射，不应在关节处或已损伤、淋巴导液管处注射。面部潮红，血管出现局部红斑条纹预示滴注速度过快，并可引起静脉炎或血栓性静脉炎。

（3）本品具有催吐性，抗吐药可减少恶心和呕吐，在化疗前应给予防吐药的治疗，尤其在也别的具有催吐性的药物联合治疗时。

（4）给药期间，同用大量维生素X、E或辅酶Q10可能有减轻本品心肌毒性和保护肝脏的作用。

（5）本品注射时应在3-5分钟内缓慢推注以防血液倒流引起药物外溢的危险。本品瓶塞一旦被针头穿透，应在24小时内使用，未用完者应予以抛弃。

14、孕妇及哺乳期妇女用药：本品能透过胎盘，可引起妊娠期妇女胎儿的损伤，故在妊娠初期的3个月内禁用本品，适龄期妇女在用本品治疗时建议避免怀孕。哺乳期妇女给药前应停止哺乳。

15、儿童用药：儿童用量约为成人量的1/3-1/2，但本品儿童的药代动力学特性尚未进行研究，2岁以下的幼儿应慎用本品。

16、老年用药：本品有一定量的药经肾排泄，年迈患者使用本品时应酌减剂量。

17、药物过量：本品药物过量曾有报道，所观察到的不良反应与表柔比星已知的毒性相似，但大部分患者在给予适当的对症治疗后均能恢复。一旦发生药物过量，应给予对症状治疗直至毒性解除。一旦发生迟发性心功能衰竭，应给予适当的对症治疗。

注射用盐酸表柔比星：

1、总论：盐酸表柔比星需要在有细胞毒化疗药物应用经验的医师指导和监测下使用。患者在使用盐酸表柔比星前，必须已从既往细胞毒化疗的急性期毒副作用（如口腔黏膜炎、中性粒细胞减少、血小板减少、全身感染等）中恢复。尽管使用剂量的表柔比星（如≥90mg/m2剂量，每3至4周重复）所引起的不良事件总体来说与使用标准剂量（<90mg/m2剂量，每3至4周重复）的表柔比星相似，但中性粒细胞减少、口腔黏膜炎/粘膜炎的严重程度可能增加。在使用高剂量表柔比星的时候，需要特别注意可能因为严重骨髓抑制引起的临床并发症。

2、心脏功能：使用蒽环类药物会有发生心脏毒性的风险，它可以发生在早期（如：急性）或者晚期（如：延迟的）。

（1）早期（急性）事件表柔比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心电图异常如非特异性的ST-T波的改变。已有报道在早期会发生快速心律失常，包括过早的心室收缩，室性心动过速，心动过缓及房室传导阻滞和束支传导阻滞等不良事件。这些不良事件的出现并不意味着会发生延迟心脏毒性，通常并不具有临床意义，不需考虑停用表柔比星。

（2）晚期（延迟）事件延迟的心脏毒性通常会在使用表柔比星治疗末期或治疗结束后的2至3个月内发生，但是也有报道会发生晚期事件（在完成了表柔比星治疗的数月至数年以后发生心脏毒性）。延迟心脏疾病通常表现为左心室射血分数（LVEF）降低和/或充血性心力衰竭（CHF）的症状如呼吸困难、肺水肿、坠积性水肿、心脏肥大、肝脏肿大、少尿、腹水、胸腔积液、奔马律等。蒽环类药物毒性导致的最严重心肌病是致命性的充血性心力衰竭，为该药的剂量累积限制性毒性。动物实验和短期人体试验表明，表柔比星的心脏毒性比它的同分异构体多柔比星小。比较性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的患者，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加。

（3）蒽环类，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2时进展性充血性心力衰竭（CHF）的发生率明显增高，超过该累积剂量的使用需要非常小心。在使用表柔比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏情况，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。在治疗期间定期监测左心室射血分数（LVEF），一旦出现心脏功能损害的表现立即停用表柔比星就可能减小发生的风险。可以运用MUGA扫描（心脏多门电路探测扫描）或者超声心动图（ECHO）对心脏功能进行反复的量化评估（对LVEF的评估）。推荐在基线的时候进行心电图、MUGA扫描或者ECHO检查，特别适合于那些具有心脏毒性高危风险因素的患者。应反复进行MUGA扫描或ECHO检查以评估左心室射血分数，尤其是在使用高累积剂量蒽环药类时。这种评估技术在随访期间也应坚持使用。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2时有引起原发性心肌病的风险，超过该累积剂量的使用需要非常小心。

（4）发生心脏毒性的风险因素包括活动的或者非活动性的心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放射治疗，之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物（例如曲妥珠单抗）。除非患者的心功能得到严密的检测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物（特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗）之后接受蒽环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。已报告的曲妥珠单抗半衰期约为28-38天并且在血循环中可以持续至27周。因此，如果可能，医师应该在停用曲妥珠单抗之后的27周内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗。如果在该时间之前需要使用蒽环类抗生素，须仔细监测心功能。

（5）对接受高累积剂量表柔比星及具有高危风险的患者应进行严格的心脏功能的监测。然而，应用低累积剂量表柔比星的患者也可能发生心脏毒性，不管是否存在心脏毒性风险因素。很有可能，表柔比星的毒性和其他蒽环类药物或者蒽二酮的毒性是可累加的。

3、血液学毒性：和其他的细胞毒药物使用时，表柔比星也可能会导致骨髓抑制。使用表柔比星前及每个周期都应进行血液学检查，包括各种白细胞的计数。剂量依赖性可逆的白细胞减少和/或粒细胞减少（中性粒细胞减少）是使用表柔比星药物最主要的血液学毒性，也是这种药物最常见的急性剂量限制性毒性。通常在高剂量治疗的时候，会发生更严重的白细胞减少和中性粒细胞减少，通常是在用药后的10到14天降到最低点；这通常是暂时的，大多数病例在第21天的时候白细胞/中性粒细胞会恢复正常。也可能发生血小板减少和贫血。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染、脓毒症/败血症，感染性休克，出血，组织缺氧，甚至死亡。

5、继发性白血病：有报道使用蒽环类药物（包括表柔比星）的患者出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药合用时；或患者既往多次使用细胞毒药物治疗；或蒽环类治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期一般为1-3年。

6、关于给药说明：

（1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml。

（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗。

（3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好。

（4）不可肌肉注射和鞘内注射。

7、对生殖系统的影响：表柔比星能破坏精子染色体，正在接受表柔比星治疗的男性患者应采取有效的避孕方法。表柔比星可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。建议育龄妇女在治疗期间应避免妊娠，并采取有效避孕方式。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。但有试验资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主张使用本品，哺乳期妇女禁用。

9、儿童用药：儿童用药无特殊要求。

10、老年用药：老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。

11、药物过量：本品总限量为按体表面积550-800mg/m2。9411名使用表柔比星治疗的患者，其中大部分为实体瘤晚期患者，当累积剂量达到550mg/m2时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为0.9%；当累积剂量达到700mg/m2时临床上出现充血性心力衰竭的患者约为1.6%：当累积剂量达到900mg/m2时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为3.3%。使用表柔比星辅助治疗乳腺癌，临床试验中最大累积剂量为720mg/m2。

1、表柔比星是阿霉素4'-位置上的羟基由顺位变为反位，为一细胞周期非特异性药物，主要作用部位是细胞核。

2、本品的作用机制与其能与DNA结合有关，体外培养的细胞加入本品可迅速透入胞内，进入细胞核与DNA结合从而抑制核酸的合成和有丝分裂。

3、已证实表柔比星具有广谱的抗实验性肿瘤的作用，对拓朴异构体酶也有抑制作用。疗效与阿霉素相等或略高，而毒性尤其是心脏毒性低于阿霉素。